Nature Genetics：系统评估结直肠癌的致病变异

结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，在全球范围内每年大约有190万例新发病例。到了四五十岁左右，结直肠癌发病率开始急剧上升。之前的全基因组关联研究鉴定出170个常染色体风险位点，但大部分位点的功能变异仍不清楚。

英国癌症研究所和爱丁堡大学的研究人员近日系统评估了每个结直肠癌风险位点的功能变异，为了解结直肠癌的发展过程和开发潜在的治疗策略提供了线索。

这篇题为“Systematic prioritization of functional variants and effector genes underlying colorectal cancer risk”的论文于9月16日发表在《Nature Genetics》杂志上。

英国癌症研究所Richard Houlston教授及其合作者在文中写道：“我们进一步深入了解了风险位点的功能基础，发现了与结直肠癌发展有关的新基因，扩大了靶向治疗的潜力。”

Houlston及其同事首先利用多个组织的单细胞RNA测序图谱、组蛋白染色质免疫沉淀序列、ATAC-seq数据和长距离染色质相互作用进行统计学精细定位，再结合大规模并行报告基因分析（MPRA）的结果，在之前发现的风险位点上寻找疑似的致病变异。

作者解释说：“为了确定结直肠癌风险位点上各个易感基因的优先顺序，我们对多个遗传和功能特征进行了系统评分，并对等位基因的转录活性进行了测定。”

研究团队利用这些数据进行综合评分，突出了之前通过GWAS与结直肠癌相关联的170个位点上的功能变异。尽管24%（40/170）的位点含有单个致病变异，但58%（98/170）的位点似乎含有一个以上的疑似致病变异。

在此基础上，研究人员引入了GTEx和PancanQTL的正常结肠相关和结直肠癌相关的表达数量性状位点（eQTL）图谱，并开展基于GWAS汇总统计的随机化分析，追踪到208个似乎受这组疑似致病变异影响的基因。

“通过破译结直肠癌风险位点，我们鉴定出风险变异与目标基因之间的直接关联，”作者写道，“这有助于进一步了解结直肠癌易感性的分子基础，并突出预防和治疗的潜在药物靶点。”

研究人员指出，在结直肠癌风险变异靶向的基因中，只有6个是已知的结直肠癌驱动基因，包括BCL9L、CDH1、SMAD3、SOX9、TBX3和TCF7L2。他们还在钙离子传感器相关的钙调素超家族以及参与免疫反应和炎症的通路中发现了新的候选基因。

作者称，这项分析为利用高通量变异筛选和多层次功能注释对疾病相关的GWAS位点进行分析提供了一种通用策略。