Nature子刊：大多数新的隐性发育障碍诊断都存在于已知基因中

来自威康桑格研究所的研究人员和他们在GeneDx的合作者分析了近3万个受发育障碍影响的家庭的基因数据——与之前的研究相比，祖先背景多样化的家庭数量增加了6倍。

虽然发现了一些以前与这些疾病无关的基因，但研究人员发现，已知基因可以解释80%以上由隐性遗传变异引起的病例。这比以前的估计数大大增加。该研究还揭示了隐性遗传变异对发育障碍的影响在研究的种族群体中差异很大。

这些发现发表在9月23日的《Nature Genetics》杂志上，揭示了发育障碍的遗传基础，并强调了在诊断和研究中考虑一个人的遗传背景的重要性。

研究小组认为，在过去几年中，发现与这些疾病相关的隐性基因的努力在很大程度上是成功的，现在的挑战更多地在于解释已知隐性基因的遗传变化。他们说，与只关注剩余基因的发现相比，使用这种方法可以潜在地用于诊断两倍的患者。

许多影响儿童身体、智力或行为发育的发育障碍都有遗传根源。有些是由隐性基因引起的，孩子必须从父母那里继承一个改变的基因拷贝才能患上这种疾病。它们包括Joubert综合征，Bardet-Biedl综合征和Tay-Sachs病。到目前为止，还没有对不同人群中的这些隐性遗传原因进行全面量化。

在这项新研究中，研究人员结合了来自破译发育障碍(DDD)研究和GeneDx队列的汇总数据，以确定具有相似遗传背景的个体，共有29,745个家庭。超过20%的这些家庭大多来自非欧洲血统。分析这个大型数据集提供了更多的见解，特别是对于较小和较少研究的群体。

研究小组发现，受隐性遗传变异影响的患者数量在不同的祖先群体之间差异很大，从2%到19%不等。这种变异与这些群体中近亲结合的盛行程度密切相关。

研究人员发现了几个与发育障碍有关的基因，包括KBTBD2、CRELD1和ZDHHC16，为以前未被诊断的家庭提供了答案。他们还估计，大约12.5%的患者可能有多种遗传因素导致他们的病情，突出了这些疾病的复杂性。

重要的是，他们发现，已知基因解释了大约84%的隐性遗传变异病例，这在欧洲和非欧洲血统群体的个体中是相似的。

与之前的估计相比，这一大幅增长表明，在过去几年中发现的新隐性基因占了以前未确诊的隐性病因患者的很大一部分。

然而，科学家们发现，在这些涉及DNA变化的已知基因中，可能仍然存在难以解释的诊断。这一发现强调了改进对已知致病基因中有害遗传变异的解释的重要性。

Kartik Chundru博士是这项研究的第一作者，曾在威康桑格研究所工作，现在是埃克塞特大学，他说:“这些基因发现将为一些以前未被诊断的家庭提供答案，并帮助临床医生更好地理解和识别这些疾病。我们的研究强调了用最新的方法和知识重新分析基因数据的重要性，因为它可以在不需要额外样本的情况下为患者带来新的诊断。”

GeneDx研究的资深作者Vincent Ustach博士说:“这是有史以来研究过的最多样化的参与者群体，以解决对发育障碍的隐性贡献，并展示了多样化的数据集对提供对不同祖先的发育障碍更全面了解的关键影响。这项研究的结果可以为有受影响儿童的家庭带来更多个性化和可操作的结果，并总体上增强我们为代表性不足的人群提供答案的能力。”

这项研究的资深作者、威康桑格研究所的Hilary Martin博士说:“这项研究的一个令人惊讶的发现是，许多患有一种已知基因诊断的患者实际上可能有额外的罕见基因变化，从而导致他们的病情。识别这些额外的变化可以提高我们对患者病情的理解，导致更准确的诊断，并可能提供新的治疗选择。它还强调了遗传疾病的复杂性和全面遗传分析的必要性。”