多组学分析揭示非酒精性脂肪肝的三种分子亚型

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一组高度异质性的疾病，可进展为肝硬化和肝细胞癌。目前已经提出了几种NAFLD的分类方法。然而，准确预测患者的疾病进展仍是一项挑战。

近日，陆军军医大学领导的研究团队利用多组学分析鉴定出中国人群中NAFLD的三种分子亚型，为了解疾病进展的风险以及潜在的治疗靶点提供了信息。

这篇题为“Integrative multiomic analysis identifies distinct molecular subtypes of NAFLD in a Chinese population”的论文于2024年11月6日发表在《Science Translational Medicine》（科学-转化医学）杂志上。

在这项研究中，研究人员结合使用全基因组测序、基于液相色谱和串联质谱的蛋白质组分析和磷酸化蛋白质组分析、代谢组学和脂质组学，从患有或未患NAFLD的中国个体身上采集肝脏、血清和尿液样本并开展评估。

作者解释说：“NAFLD/NASH（非酒精性脂肪性肝炎）已成为全球肝细胞癌的主要原因之一。然而，现有的临床、遗传和代谢分类并不能令人满意地确定NAFLD患者发生肝细胞癌的风险。”

研究人员获得了多达103例NAFLD病例和17例对照的蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据、86例NAFLD患者血液样本的全基因组测序数据，以及数十例患者及对照血液和尿液样本的蛋白质组、脂质组和代谢组数据。

根据这些数据，他们将NAFLD分为三种分子亚型，分别为NAFLD-mSI、NAFLD-mSII和NAFLD-mSIII，它们各自显示出不同的分子特征。

“这些发现也许有助于了解NAFLD异质性背后的分子特征，从而促进临床诊断和治疗策略的开发，以防止NAFLD发展成肝硬化和肝细胞癌，” 作者指出。

具体来说，NAFLD-mSI亚型样本的特征是CYP1A2和CYP3A4表达升高，肝脏脂肪变性症状减轻以及脂肪酸相关信号传导改变。NAFLD-mSII亚型则表现出脂质相关CCL2和CRP标志物水平升高，肝脏M1型和M2型巨噬细胞浸润增加，似乎很容易发展为肝硬化。

值得注意的是，被归为NAFLD-mSIII的肿瘤发生肝细胞癌的风险更高。由于EGF-EGFR/ CHKA/PI3K-PDK1-AKT级联反应的激活，CEBPB和ERCC3调控的癌基因转录增加。

研究人员接下来在三家不同医院的另外92例NAFLD患者中，利用多重免疫荧光检测验证了这三种分子亚型的存在。

作者认为，这项研究的这些结果及其他结果“有望阐明精准的诊断和治疗靶点，以便治疗和预防NAFLD及其不良临床结果”。