Nature Cancer：RAS突变体在癌症中的新作用

美国国家癌症研究所等机构的研究人员近日发现了RAS基因突变驱动肿瘤生长的新方式，而不同于它们在细胞表面信号传导中发挥的经典作用。

他们发现，突变的RAS协助启动了一系列涉及特定核蛋白运输的事件，进而导致肿瘤不受控制地生长。这项成果于2024年11月11日发表在《Nature Cancer》杂志上。

RAS基因是癌症中经常突变的基因之一，突变的RAS蛋白是一些致命癌症的关键驱动因素，包括几乎所有的胰腺癌、一半的结直肠癌和三分之一的肺癌。

数十年的研究表明，突变的RAS蛋白通过激活细胞表面的特定蛋白质来促进肿瘤的发育和生长，这个过程产生一个持续的信号流，让细胞不断生长。

共同通讯作者、国家癌症研究所副主任Douglas Lowy博士称：“这是第一项研究，表明突变的RAS基因能以一种全新的方式促进癌症发生。发现RAS蛋白的额外作用，对改善癌症治疗具有令人兴奋的意义。”

阻断突变RAS蛋白的药物用于癌症治疗仅有几年的时间，目前已被美国FDA批准用于治疗肺癌和肉瘤。尽管RAS抑制剂的开发工作取得了重大进展，但到目前为止，这种抑制剂对患者结局的影响有限，大多数患者的生存期仅延长了几个月。

35年前，Lowy博士领导的研究团队参与了早期研究，确定了RAS是一种致癌基因，并解释了它是如何促进肿瘤生长的。

在这项新研究中，研究团队发现RAS突变体直接参与了从细胞核转运到细胞质的复合体中释放EZH2核蛋白的过程。一旦被释放，EZH2就会促进肿瘤抑制蛋白DLC1的分解。阻断RAS突变体可阻止EZH2的释放，并恢复DLC1的活性。

在人类肺癌细胞系和小鼠肺癌模型的实验中，研究人员发现，将RAS抑制剂与不同的癌症靶向药物联合使用，重新激活DLC1的肿瘤抑制活性，具有强大的抗癌活性，比单独使用RAS抑制剂更有效。

研究还发现，突变的RAS蛋白在其他类型的癌症中也具有相同的功能，这表明这种机制可能是RAS基因突变癌症的普遍特征。

研究人员认为，他们的发现有望应用于RAS突变癌症的治疗。他们现在已开始研究RAS的这种功能如何在胰腺癌中起作用，主要是因为这种癌症缺乏有效的治疗方法。

“考虑到RAS的这种新作用，有朝一日也许会开发出新的治疗组合，”Lowy博士谈道。