《Nature Neuroscience》惊讶发现抑制TYK2可降低阿尔茨海默病的tau毒性

贝勒医学院、德克萨斯儿童医院的简和丹·邓肯神经学研究所（Duncan NRI）以及合作机构的研究人员发现，TYK2酶将正常的tau蛋白转化为一种积聚在大脑中的蛋白，并在动物模型中促进阿尔茨海默病的发展。发表在《Nature Neuroscience》上的这项研究表明，部分抑制TYK2可能是降低tau水平和毒性的一种策略。

“许多研究表明，大脑神经元和神经胶质细胞中tau的积累是阿尔茨海默病和至少24种神经系统疾病的主要特征，”贝勒大学Huda Zoghbi博士实验室的分子和人类遗传学助理教授、第一作者Ji-Yoen Kim博士说。佐格比是该研究的通讯作者，他是贝勒大学的杰出服务教授、邓肯国家研究所主任和霍华德休斯医学研究所（HHMI）的研究员。

先前的研究表明，tau在疾病中发生化学修饰，主要是通过在蛋白质的酪氨酸基团上添加额外的磷酸盐，并且这些变化在调节tau积累中起着至关重要的作用。

Zoghbi实验室早些时候发现TYK2——一种向酪氨酸基团添加磷酸盐的酶——是tau水平的潜在调节剂，敲除TYK2基因会降低人类细胞中的tau水平。在目前的研究中，研究小组深入研究了TYK2如何将tau转化为一种蛋白质，这种蛋白质聚集并传播到邻近细胞，并在细胞内缠结中积累，影响tau驱动的神经变性的发展。

通过对人类细胞和tau驱动痴呆的动物模型的研究，研究人员首次表明TYK2对tau蛋白的修饰有助于tau介导的疾病。Kim说：“我们发现TYK2在酪氨酸29蛋白上的一个特定位置将磷酸基团添加到tau蛋白上。这种修饰使人类细胞和小鼠神经元中的tau水平稳定，使其能够抵抗自噬，自噬是清除蛋白质的重要细胞过程。不受清除的影响，修饰的tau蛋白在大脑中积累。”

TYK2增强tau蛋白聚集的发现表明，操纵TYK2可能有助于调节tau蛋白聚集及其后果。研究小组在两种小鼠模型中测试了部分减少TYK2的效果，发现这足以降低tau水平并减轻其积累。“虽然还需要做很多工作，但我们的研究结果表明，部分抑制TYK2可能是减少tau积聚和毒性的一种策略，”Kim说。

通讯作者Huda Zoghbi博士说：“为此，我们感到鼓舞的是，其他人已经开发出TYK2抑制剂，并在人体中进行了其他适应症的测试。需要研究这些抑制剂是否真的进入大脑并降低tau水平，以探索它们对阿尔茨海默病和tau诱导的痴呆的潜在影响。”