Nature子刊：一种超越肿瘤遗传蓝图的新方法，揭示了致命的脑肿瘤是如何逃避治疗的

加州大学洛杉矶分校健康约翰逊综合癌症中心的科学家们进行的一项新研究有助于解释为什么胶质母细胞瘤（最具侵袭性的脑癌之一）对治疗产生抗药性，并引入了一种新的方法，为这种致命的脑肿瘤患者提供更个性化的治疗策略铺平了道路。

发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的这种方法将分析肿瘤基因组成的基因图谱与观察癌细胞对治疗反应的功能图谱结合起来。这种综合策略有助于预测胶质母细胞瘤对治疗的反应，并确定更有效地靶向和治疗肿瘤的新方法。

“许多癌症治疗都是基于患者肿瘤的基因特征。然而，仅凭基因组特征并不能总是预测肿瘤对治疗的反应，”该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学教授大卫·内桑森博士说。“这项研究探索了一种超越肿瘤遗传蓝图的新方法，我们将遗传数据与功能测试相结合，以显示活癌细胞对治疗的反应。这让我们更清楚地了解了哪些治疗方法有效，以及为什么有效。”

胶质母细胞瘤是出了名的难以治疗，因为它具有抵抗细胞死亡的能力，这一过程被称为细胞凋亡，并且它对治疗的适应性很快。虽然传统的基因组精准医学使用DNA测序来识别肿瘤中的基因突变，并将其与靶向治疗相匹配，但这种方法只能提供肿瘤潜在反应的快照。在预测治疗成功方面，它往往达不到预期，因为它没有考虑脑肿瘤的遗传复杂性或癌细胞的动态行为。

为了克服这一挑战，Nathanson和他的团队将功能分析与基因组数据结合起来，研究胶质母细胞瘤对细胞凋亡的抵抗力。为了做到这一点，该团队使用了一种称为BH3分析的特殊技术来了解该系统如何在患者的肿瘤样本中起作用。通过使用这种方法，科学家可以实时测量癌细胞对旨在触发细胞死亡的治疗的反应。

通过这一分析，研究小组发现，放射或化疗等标准疗法可以改变肿瘤自毁机制的工作方式，但这种效果取决于特定的遗传特征，比如功能性p53基因。

利用这项测试的见解，研究人员随后创建了一种名为GAVA的机器学习工具。该工具结合了遗传和功能数据，以帮助预测胶质母细胞瘤肿瘤对特定治疗组合的反应。

在临床前模型中，GAVA帮助预测哪些肿瘤对标准癌症治疗和阻断某些蛋白质的药物的组合反应最好。他们发现，针对在帮助癌细胞避免死亡中起主要作用的蛋白质BCL-XL，可以在某些情况下提高治疗的有效性。

研究人员随后测试了一种名为ABBV-155的新型实验性药物，这是一种抗体-药物偶联物，旨在靶向肿瘤中的BCL-XL，同时保护健康细胞。

“我们发现将标准疗法与ABBV-155结合成功地诱导肿瘤缩小，这是我们在临床相关的胶质母细胞瘤模型中很少观察到的，”Nathanson说，他也是加州大学洛杉矶分校健康约翰逊综合癌症中心的一名研究员。“结果非常令人兴奋，我们希望这种方法能为这种毁灭性疾病患者的新疗法铺平道路。”

加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院神经肿瘤学杰出教授、该研究的合著者Timothy Cloughesy博士说：“这些发现为开发有针对性的、针对患者的治疗方法提供了一条明确的途径，可以显著改善被诊断为胶质母细胞瘤的患者的预后。”

研究人员目前正致力于在临床试验中测试这种组合，以评估其对患者的影响。