《自然代谢》：癌细胞是如何在一个充满敌意的环境中生存的

一项新的研究表明，对癌细胞进行的实验室实验揭示了肿瘤逃避旨在饿死和杀死它们的药物的两种方式。

虽然化疗成功地治疗了癌症并延长了患者的生命，但众所周知，它们并不是对每个人都有效，因为癌细胞会重新调整将燃料转化为能量（新陈代谢）的过程，以战胜药物的作用。这些药物中有许多是所谓的抗代谢药物，破坏肿瘤生长和生存所需的细胞过程。

研究中使用了三种这样的药物-；雷替曲塞（raltitrexed）、N-（磷酸乙酰基）-l-天冬氨酸（PALA）和布雷奎那-；防止癌细胞产生嘧啶，嘧啶是构成遗传字母密码的重要分子，或者构成RNA和DNA的核苷酸。癌细胞必须获得嘧啶供应才能产生更多的癌细胞，并产生尿苷核苷酸，尿苷核苷酸是癌细胞快速繁殖、生长和死亡的主要燃料来源。破坏快节奏但脆弱的嘧啶合成途径，就像一些化疗设计的那样，可以迅速饿死癌细胞并自发导致它们死亡（细胞凋亡）。

由纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员领导的这项新研究显示了癌细胞是如何在一个充满敌意的环境中生存的，这种环境是由驱动肿瘤生长所需的葡萄糖（血糖的化学术语）的持续短缺造成的。研究人员说，对癌细胞在低糖环境中如何逃避药物杀死它们的尝试有了更好的了解，可能会导致设计出更好或更有效的联合疗法。

研究结果发表在11月26日的《自然代谢》杂志网络版上，研究结果表明，癌细胞居住的低糖环境，或肿瘤微环境，阻碍了癌细胞对现有尿苷核苷酸储存的消耗，使化疗效果降低。

正常情况下，尿苷核苷酸会被制造和消耗，以帮助制造遗传字母密码和燃料电池代谢。研究人员发现，当DNA和RNA的构建被这些化疗阻断时，尿苷核苷酸库的消耗也被阻断，因为需要葡萄糖将一种形式的尿苷（UTP）转化为另一种可用形式的尿苷（udp -葡萄糖）。研究人员说，具有讽刺意味的是，低糖肿瘤微环境反过来会减缓细胞对尿苷核苷酸的消耗，从而可能减缓细胞死亡率。研究人员说，癌细胞需要耗尽嘧啶的组成部分，包括尿苷核苷酸，然后细胞才会自我毁灭。

在其他实验中，低糖肿瘤微环境也无法激活线粒体表面的两种蛋白质，BAX和BAK，线粒体是细胞的燃料发生器。这些触发蛋白的激活会分解线粒体，并立即启动一系列帮助启动细胞凋亡（细胞死亡）的半胱天冬酶。

“我们的研究显示了癌细胞如何设法抵消低糖肿瘤微环境的影响，以及癌细胞代谢的这些变化如何使化疗的有效性最小化。”Minwoo Nam博士说。

“我们的研究结果解释了迄今为止尚不清楚的肿瘤微环境代谢改变如何影响化疗：低糖减缓了促进癌细胞生长所需的尿苷核苷酸的消耗和耗尽，并阻碍了癌细胞的凋亡或死亡，”高级研究员Richard Possemato博士说。Possemato是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系的副教授，也是珀尔马特癌症中心的成员。

Possemato同时也是珀尔马特大学癌细胞生物学项目的负责人，他说，他的团队的研究结果有一天可以用来开发化疗或联合疗法，这些疗法可以改变或诱骗癌细胞，使它们在低糖微环境中做出与在稳定的葡萄糖微环境中相同的反应。

他还说，可以开发诊断测试来测量患者的癌细胞对低糖微环境最有可能做出的反应，并预测患者对特定化疗的反应。

Possemato说，他的团队计划研究如何阻断其他癌细胞通路，从而引发对这些化疗的细胞凋亡。他指出，一些实验药物，如Chk-1和ATR抑制剂，已经存在，可能会实现这一目标，但需要更多的研究，因为Chk-1和ATR抑制剂对患者的耐受性不佳。

在这项研究中，研究人员对3000个已知参与细胞代谢的癌细胞基因进行了扫描，通过删除来确定化疗后癌细胞存活所必需的基因。他们发现，在低糖肿瘤环境中对细胞存活至关重要的大多数基因也参与嘧啶合成，这是许多化疗所针对的一种精确的生物途径。他们的实验重点是研究不同的实验室培养的癌细胞克隆在化疗后对低糖的反应，以及低糖水平对其他化学过程的影响。

本研究由美国国立卫生研究院拨款P30CA016087， R01CA286141, R01CA214948, R01GM132491， R35GM139610提供资金支持。额外的资金支持来自皮尤慈善信托基金、亚历山大和玛格丽特·斯图尔特信托基金以及美国癌症协会。