Nature子刊：三个酵母基因调控设计的原则

当将基因引入酵母使其产生药物和其他有用物质时，也有必要可靠地打开或关闭生产。神户大学的一个研究小组发现了三个基因调控设计原则，为有效控制微生物的产生提供了灵活的指导方针。

据说DNA是生命的蓝图，告诉我们的细胞产生什么。但DNA也包含告诉这些细胞何时产生某种物质以及产生多少的开关。因此，当将新基因引入细胞以生产有用的化学物质（如药物或用于化学生产的原材料）时，还必须包括一个基因开关，一段称为“启动子”的DNA，它告诉细胞根据需要开始生产。神户大学生物工程师TOMINAGA Masahiro说：“问题是，这些启动子不能以即插即用的方式使用，除非研究人员深入了解它们如何与其他遗传元素相互作用。事实上，研究人员使用人工启动子来精确控制细胞生产并实现其研究目的的案例并不多。”有时产量太低，有时是“漏”的，意思是它不能随意关闭。对于生物工程酵母来说尤其如此，与细菌相比，它的基因调控更为复杂。但这种增加的复杂性也使其能够用于生产许多有用的化学物质。

作为酵母细胞修饰方面的专家，Tominaga和ISHII Jun领导的团队的同事们采用了一种系统的方法来研究如何设计有效的启动子。Tominaga解释说：“我们的想法是，通过仔细描述我们改进原型启动子的过程，我们可以编写一本‘用户手册’，说明如何实现高性能和精确控制，以便这些遗传系统可以得到更广泛的应用。”

在《自然通讯》杂志上发表的一篇论文中，他们描述了酵母促进剂的三个设计原则。首先，如果研究人员不仅需要大量的产品，而且还需要随意开关生产的能力，他们应该在启动子中引入能够实现这一点的调节元件的多个拷贝。这减少了泄漏并提高了生产率。第二，启动子元素之间的距离要尽可能小，这样才能进一步提高生产率。第三，启动子应该与周围的DNA绝缘，在它之前包含额外的DNA，以进一步减少泄漏。Tominaga说：“我们证明，通过简单地修改其周围序列，启动子的性能可以提高100倍以上。这是第一个明确提出解决为什么强效酵母促进剂在某些环境中起作用而在其他环境中不起作用的问题的研究。”

神户大学的生物工程师通过展示两种具有药用价值的蛋白质（即所谓的“生物制剂”）的生产，展示了他们的系统的实用性。他们不仅可以在不同的酵母菌株中生产这两种生物制剂，而且可以在同一株酵母菌株中生产，并且可以在任何时候独立控制生产哪种生物制剂。后者很重要，因为它在医院有潜在的应用，正如研究小组在研究中解释的那样：“除了单一生物制剂的传统发酵之外，在护理点使用单一酵母菌株快速和单剂量生产多种生物制剂对于需要生产速度和灵活性而不是纯度和生产力的紧急情况至关重要。”他们还实现了一种可用于生产治疗药物的冠状病毒蛋白的众所周知的困难生产，进一步展示了其设计原则的实用性和灵活性。

Tominaga解释了他对这项研究的更广泛的看法：“合成生物学主张通过重写基因组序列来创造新的生物功能。然而，现实情况是，我们经常被我们的编辑所带来的意想不到的变化所迷惑。我们希望我们的研究是朝着有明确意图设计基因组中每个碱基的能力迈出的第一步。”

本研究由日本医学研究开发厅（项目资助：JP21ae0121002、JP21ae0121005、JP21ae0121006、JP21ae0121007、JP20ae0101055和JP20ae0101060）、日本科学技术振兴机构（项目资助：JPMJCR21N2和JPMJGX23B4）和日本科学促进会（项目资助：JP23K26469、JP23H01776和JP18K14374）资助。该研究是与制药食品国际有限公司和国立健康科学研究所的研究人员合作进行的。