Nature子刊：为T细胞添加功能，帮助它们克服CAR-T细胞治疗的耐药性

City of Hope是美国最大的癌症研究和治疗机构之一，其国家医学中心被《美国新闻与世界报道》评为全美癌症研究前五名。City of Hope的医生和研究人员已经开发出一种方法，可以为T细胞添加功能，帮助它们克服嵌合抗原受体（CAR） T细胞治疗耐药性的机制。今天发表在《自然生物医学工程》杂志上的一篇论文概述了他们的新系统。

CAR - T细胞疗法已经彻底改变了癌症治疗，为一些血癌提供了强有力的选择。然而，没有一种治疗方法是完美的，一些患者对CAR - T细胞疗法产生了耐药性。

“从历史上看，在这个领域，人们试图克服肿瘤用来逃避免疫治疗的个体策略。由于当前载体系统的DNA包装能力有限，设计T细胞抵抗多种策略一直具有挑战性，”希望之城血液学和造血细胞移植系助理临床教授、该论文的主要作者Scott E. James医学博士说。“我们开发了一种新方法来促进编码T细胞中的许多特征，目标是同时克服多种肿瘤逃逸机制”。

目前被批准的CAR - T细胞疗法从患者血液中提取免疫细胞，并对其进行重新编程，以产生一种能够识别并结合癌细胞上发现的一种特定蛋白质或抗原的CAR - T细胞疗法。然后，这些经过改造的T细胞被重新引入患者的系统，在那里它们会摧毁它们现在结合的目标肿瘤细胞。然而，问题也会出现，包括目标抗原的低表达使得T细胞很难“看到”它。

“肿瘤基本上对T细胞来说是不可见的，一种解决方案是同时追踪多种不同的抗原或分子。一般来说，大多数方法都涉及针对两种抗原，但我们能够在这个项目中使用我们的新策略来针对多达四种抗原。”

但是仅仅向T细胞中添加多个car并不容易。

James博士把这个问题比作电脑的存储容量不足。通过使用zip或闪存驱动器——或者在这种情况下，一个额外的基因传递系统或载体——你的存储容量翻了一番。

他说：“基于单一载体的方法，我们能进入细胞的遗传信息是有限的。”“通过使用两种载体，并选择性地纯化接受这两种载体的细胞，我们可以将可用于编码新细胞程序的空间增加一倍。”

与纪念斯隆凯特琳癌症中心、威尔康奈尔医学院、宾夕法尼亚大学和国立卫生研究院的合作者合作，James博士等人设计了一个使用双载体方法将遗传信息容量加倍的系统，允许同时靶向多种抗原。

它还允许使用开关受体，将癌细胞的负信号转化为正信号，以减少T细胞衰竭，这是肿瘤逃逸的另一种机制。这种方法已经用多达四种抗原和三种开关受体进行了测试，显示出更好的抗肿瘤活性，T细胞增殖更多，寿命更长。该系统被研究人员命名为“zip-sorting”，为构建和比较新的细胞疗法提供了一种强大的方法。

James博士说：“我们建立了这个平台，这样研究人员就可以将两倍数量的遗传信息传递到T细胞中。”“为了证明这个系统的实用性，我们设计了具有多个受体的T细胞，使它们能够对多个目标分子做出反应，并抵抗肿瘤细胞的免疫抑制。”

到目前为止，这项工作是在小鼠模型中进行的，希望能够优化zip-sorting，以便在人类细胞中研究这种方法。例如，研究小组正在进行一个项目，测试大量的开关受体，看看哪种组合效果最好。

该研究的资深作者van den Brink博士说：“我们的原理验证实验表明，T细胞可以被设计成同时克服多种肿瘤抵抗机制，这对临床转化具有很大的希望。”

James博士说，除了使用zip-sorting来添加car和开关受体之外，这项技术还有其他用途，比如可能添加转录因子，这可能会使T细胞增殖得更好，或者如果T细胞变得过于活跃，可以使用安全开关来消耗它们。

James博士说：“令人惊讶的是，我们可以把尽可能多的特征放入T细胞中，并且仍然让它在肿瘤微环境中保持活性，而这种活性通常是抑制的。我们现在可以设计出能够避免多种免疫逃避策略的细胞，而这在以前是一个重大的挑战，即在同一个细胞中同时设计对所有这些策略的抗性。我期待着看到我们还能添加什么来进一步增强CAR - T细胞疗法的长期疗效。”

研究资金来自国家癌症研究所、国家心脏、肺和血液研究所、帕克癌症免疫治疗研究所、国家骨髓捐赠计划基金会和美国临床肿瘤学会。