Nature子刊：人体的自然杀伤细胞如何对抗白血病

存在各种形式的血癌——所有这些都被归为白血病。白血病的一种常见形式是急性髓系白血病（AML），其特征是早期血细胞前体（即干细胞和由它们发育的前体细胞）的降解。尽管接受了强化化疗，但只有20% - 50%的患者在诊断和治疗后的前5年存活下来。使情况进一步复杂化的是，这些强化疗法对造血干细胞具有特别破坏性的影响，因此与非常严重的副作用有关。这就是为什么迫切需要新的治疗方法。

一种方法是免疫疗法，比如由法兰克福大学儿科和青少年医学诊所的Evelyn Ullrich和她的团队研究的那些。免疫疗法利用免疫系统的天然力量对抗恶性白血病细胞。作为这个过程的一部分，癌细胞会被免疫系统的杀伤细胞识别，比如T细胞。例如，T细胞表面有一个锁状结构，癌细胞表面的相应结构就像钥匙一样可以插入其中。用专业术语来说，T细胞的锁被称为“抗原受体”，而钥匙被称为“抗原”。如果“钥匙”在“锁”里，也就是说，如果抗原和受体结合，T细胞就会杀死癌细胞。

“今天，我们能够定制抗原受体的方式，使其意识到一个特定的肿瘤特征，”Ullrich解释说。为此，T细胞从患者的血液中纯化出来。然后使用基因工程技术，插入一种所谓的嵌合抗原受体（CAR），它结合了几种蛋白质的特性，以一种方式使攻击对这种特定的肿瘤进行优化。

配备了嵌合抗原受体（CAR - T细胞）的T细胞已经成功地应用于白血病的治疗。另一种被使用的杀伤细胞是所谓的自然杀伤细胞（NK）。它们不是通过某些抗原来识别恶性细胞，而是依靠其他表面异常。如果再加上嵌合抗原受体，它们就能以两种方式对抗癌细胞。CAR-NK细胞的另一个优点是迄今为止在临床研究中几乎没有产生任何副作用。

然而，癌细胞有各种方法来逃避这种免疫细胞的攻击，包括在攻击开始之前简单地关闭免疫细胞的能力。为此，它们依赖于一个“检查点”，由免疫细胞表面的一种蛋白质组成。这种“免疫检查点”明确地检查每个与抗原受体结合的细胞，以确保它不是人体自身的细胞之一。后者给予检查点相应的反应，于是免疫攻击停止。在一个健康的身体中，这个过程确保免疫细胞不会无意中攻击正常的身体细胞，从而造成重大损害。

由于癌细胞最初也是人体自身的细胞，其中一些细胞能够与检查点沟通，阻止免疫细胞的攻击。这种攻击也会影响CAR免疫细胞，这对目前的免疫疗法提出了一个主要问题。这就是为什么免疫疗法经常与保护免疫细胞检查点的药物结合使用，使癌细胞无法再进入这些检查点。

Ullrich的团队现在发现了另一种防止定制免疫细胞被关闭的方法。在实验室实验中，博士生Tobias Bexte和Nawid Albinger成功地完全关闭了NK细胞中一个重要的免疫检查点，该检查点专门针对AML细胞。为此，他们使用CRISPR/Cas“基因剪刀”剪切相应的基因，以防止检查点形成。通过这样做，研究人员成功地阻止了癌细胞对患者细胞的免疫耐受。

没有免疫检查点的CAR-NK细胞比仅携带CAR受体或单独缺乏免疫检查点的NK细胞更能杀死来自AML患者的癌细胞。

法兰克福歌德大学的临床科学家Tobias Bexte解释说：“特别有希望的是，我们的双重修饰NK细胞甚至可以对抗癌细胞，这些癌细胞的分子特征通常与治疗耐药性增加有关。”

研究人员将人类AML细胞移植到小鼠身上，在给予这些双重修饰的NK细胞后，小鼠存活的时间明显更长——即使药物剂量显著减少。Ullrich在总结她接下来的研究步骤和目标时说：“未来的研究必须澄清这种量身定制的免疫细胞是否也适用于人类。”