耶鲁大学发表《Nature》：mTOR通路竟然与两种不同类型的罕见遗传病有关

无脑畸形是一种罕见的遗传性疾病，大脑无法发育出标志性的褶皱。这些疾病通常与癫痫发作和智力残疾有关，目前没有可用的治疗方法。

然而，耶鲁大学的一项新研究已经确定了一些无脑畸形疾病的分子机制，以及一种预防和逆转类器官（发育中的大脑的小型三维复制品，使科学家能够研究早期大脑发育）中无脑畸形的药物。研究人员说，1月1日发表在《Nature》杂志上的这项研究结果可能为治疗指明了一个目标。

耶鲁大学医学院（YSM）神经外科和神经科学教授、这项研究的资深作者之一Angeliki Louvi说：“缺脑畸形属于一组我们称之为皮质发育畸形的疾病，这意味着大脑的正常发育和结构被破坏了。它们的出现是因为某些对大脑发育非常重要的基因受到罕见突变的影响。”

这项新研究建立在耶鲁大学神经遗传学项目进行的基因发现研究的基础上，该研究由耶鲁大学神经外科斯特林教授、YSM遗传学和神经科学教授Murat Gunel领导。多年来，该项目收集了脑畸形患者的血液样本，以确定与他们的疾病相关的基因突变。

“第一个家庭加入我们的研究已经17年了，他们恰好是研究中的一个家庭，”YSM神经外科和遗传学副教授、该研究的资深作者之一Kaya Bilguvar说。“这种程度的集体承诺，包括患者和家属的承诺，令人鼓舞。”

过去的研究已将许多基因与无脑畸形联系起来，但仍有一些患者的遗传原因尚不清楚。此外，这些基因突变在分子水平上是如何导致无脑畸形的还没有得到很好的理解。在这项新研究中，研究人员发现了一种与无脑畸形相关的新基因，然后从两种不同类型的无脑畸形患者的细胞中培养出脑类器官。具体来说，他们从患者的头发中提取细胞，并通过化学方法逆转细胞的发育，将它们推向早期的非特化细胞阶段。然后，研究人员对这些细胞进行重新编程，使其成为神经元，这些神经元一起生长，形成三维类器官。除了大脑几乎没有褶皱外，无脑畸形患者的大脑皮层也比正常人厚。

研究人员发现，在这项新研究中，从患者细胞中培养出来的类器官也比健康的类器官发育出了更厚的皮质样结构，这与在无脑畸形中观察到的情况非常相似。研究小组还进行了几项分析，以评估类器官中基因和蛋白质的表达水平。他们的发现指出，在他们所研究的两种无脑畸形类器官中，mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）通路都存在失调。

Louvi说：“这是控制细胞代谢的许多不同方面以维持细胞稳态的基本途径。我们知道许多疾病中mTOR通路过度活跃，但在无脑畸形中，我们发现它实际上表现不佳。”

最终，研究人员将类器官暴露于一种促进mTOR通路活性的药物中，发现它可以预防和逆转类器官皮质板样区域的增厚，这取决于它何时被引入。

“目前，在医学上，我们没有办法减缓或逆转这些无脑畸形的结构性大脑畸形，无论是在怀孕期间还是之后，”医学博士兼首席作者Ce Zhang说。他是Bilguvar和Louvi实验室的学生，不久将在洛杉矶的Ceders-Sinai医院开始神经内科住院医师。“这限制了我们对症状的治疗，但即使这样也很困难，因为使用典型的抗癫痫药物可能无法很好地控制无脑畸形发作。”

但由于这项研究表明mTOR通路与两种不同类型的无脑畸形有关，它表明这可能是其他类型的无脑畸形的情况，甚至可能是整个无脑畸形疾病的情况。“如果这些疾病之间有一个共同的趋同途径，不管遗传原因如何，这可能意味着一种治疗方法，比如我们在研究中测试的mTOR激活剂，可能对无脑畸形谱系的患者有益，”Zhang说。

展望未来，研究人员的目标是确定mTOR途径是否与其他遗传类型的无脑畸形有关，并深入研究活性低下的mTOR途径如何导致无脑畸形。Louvi说：“这些发现扩展了我们对这一途径的认识，强调了健康大脑发育必须达到的良好平衡。现在我们想了解mTOR未被激活时分子上究竟发生了什么。”Bilguvar补充说，探索mTOR激活剂在这类疾病中的潜在临床应用也很重要，因为通过基本发现使患者受益是该项目的持续动力。