《Science》开创性地发现了1条抗癌独特途径

前列腺癌是美国男性的主要健康问题，通常与抗氧化剂和促氧化剂之间的不平衡有关，使天平向有害的氧化应激倾斜。这种联系引发了人们对膳食抗氧化剂是否能减少氧化应激并潜在降低前列腺癌风险的兴趣。20年前，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）发起了一项涉及3.5万多名男性的大规模研究，以确定硒和维生素E是否有助于预防前列腺癌。然而，研究结果显示，两种抗氧化剂补充剂都没有什么好处，而且维生素E会增加患前列腺癌的风险

这些发现给冷泉港实验室的分子生物学家Lloyd Trotman留下了深刻的印象，他一直热切地关注着正在进行的试验。虽然结果没有达到研究人员的预期，但Trotman说：“意想不到的结果与你认为最值得信任的结果背道而驰，因为你一直在看另一个方向。”其他研究小组的后续研究发现，抗氧化反应基因充当致癌基因，而不是肿瘤抑制基因，这促使Trotman探索一个有趣的替代方案：促氧化剂是否可以成为减缓前列腺癌的可行替代方案？

Trotman重点研究了促氧化剂甲萘醌硫酸氢钠（MSB），这是维生素K的前体，通常在绿叶蔬菜中发现。最近，Trotman和他的团队在《Science》杂志上发表的一篇论文中发现，MSB通过靶向内体途径中的一个关键脂质激酶来促进前列腺癌细胞的死亡这会破坏细胞分选并导致氧化性细胞死亡。该团队还将这种激酶与X-连锁肌管肌病（一种严重的肌肉疾病）联系起来，强调了这种促氧化剂潜在治疗益处的更广泛潜力。

为了测试MSB治疗的效果，Trotman转向了他的团队之前开发的前列腺癌小鼠模型他们给小鼠三种饮用方法中的一种：水、水溶性MSB或水溶性MSB与维生素C的组合。尽管维生素C被认为是一种经典的抗氧化剂，但它对癌细胞有氧化作用

Trotman希望看到MSB和维生素C之间的协同效应；然而，当研究人员测量它们在小鼠前列腺中的丰度时，只有MSB是稳定存在的。治疗不仅有效地将MSB输送到前列腺，而且MSB更有效地减少了前列腺肿瘤的进展。随后的分析显示，氧化应激的增加导致了MSB引起的减缓。

Trotman的团队使用相同的小鼠模型测试了一种标准的手术阉割治疗方法。然而，仅靠阉割不足以抵御癌症的侵袭；最初的治疗反应很快就出现了耐药性和致命的疾病进展。癌细胞最终会发生突变以抵抗治疗，因此了解这一过程可以为研究人员提供线索，了解这些癌细胞如何保护自己。

Trotman对100个癌细胞系进行了单核全基因组测序，以确定MSB诱导的疾病消退和耐药性背后的潜在机制。研究人员用浓度不断增加的MSB处理每个细胞系24小时，然后测量细胞活力。他们发现，在MSB的氧化压力下，抗氧化细胞增强了抗氧化防御。“因此，我们可以推断，这种疗法达到了我们想要的效果，”Trotman解释说。

为了更好地理解MSB如何抑制疾病进展，研究人员试图确定这种氧化应激的目标。首先，Trotman和他的团队调查了MSB是否触发了线粒体或溶酶体细胞死亡途径。令他惊讶的是，MSB没有触发这两个因素。“这种（细胞）杀伤是通过一种尚未描述的机制发生的，也不符合任何现有的范式。”

为了表征这一途径，研究人员在两种转移性前列腺癌细胞系上使用CRISPR-Cas9筛选来鉴定关键基因。其中一个突出的是编码液泡蛋白分类34 （VPS34）的基因，它产生一种信号脂质，在细胞内运输蛋白质和脂质中起作用。在核内体中，这种脂质，称为磷脂酰肌醇3-磷酸（PI(3)P），就像一个分子ID标签，帮助引导货物到达质膜或标记其用于溶酶体降解。

通过人类和小鼠细胞系实验，研究人员发现MSB氧化了VPS34功能所需的半胱氨酸，从而降低了内体膜上的PI(3)P水平。没有这种分子ID标签，细胞就无法分选细胞物质，积累了未标记的核内体，最终破裂。这些发现揭示了MSB通过脂质消耗杀死前列腺癌细胞的独特途径。研究人员将这种氧化还原敏感的细胞死亡过程称为triaptosis。

奥尔巴尼大学（University of Albany）的营养生物化学JoEllen Welsh说：“关于维生素K及其作用机制，我们还有很多需要了解的地方，因为最近人们认识到维生素K的作用是抗氧化剂。”研究结果显示的促氧化作用令她感到惊讶，但她说，“没有人真正研究过不同形式的维生素K，所以很高兴看到一些团体正在研究甲萘醌。”

被VPS34在前列腺癌中的作用所吸引，Trotman想知道MSB是否可以治疗与该蛋白相关的另一种疾病：X连锁肌小管肌病（XLMTM）。这种毁灭性的疾病阻碍了肌肉的生长，经常在男孩成年之前夺去他们的生命。XLMTM源于突变的肌管蛋白1 （MTM1）基因，导致PI(3)P的猖獗产生。

为了测试MSB的潜力，研究小组使用Mtm1基因敲除小鼠，在其饮用水中补充MSB以降低PI(3)P水平。这种治疗大大延长了寿命，改善了肌肉健康。“这是一个相当惊人的效果，他们显示了这些小鼠的存活率，”Welsh说。“这个[XLMTM]模型证实[VPS34]是甲萘醌击中的目标之一。”

Trotman的目标是调查MSB是否可以补充各种疾病的现有治疗方法。他计划深入研究促氧化剂补充剂和triaptosis背后的分子机制，为创新的治疗策略铺平道路。