《Molecular Cancer》驱动癌症扩散的2个共同基因

癌症转移——癌症扩散到其他器官——是癌症患者死亡的主要原因。研究人员现在发现了多种癌症类型共有的177个基因的“遗传特征”，这些基因驱动了这一致命过程。

来自英国贝尔法斯特女王大学的研究人员在国际知名学术期刊《Molecular Cancer》上发表了一篇题为“Pan-cancer drivers of metastasis”的研究论文。该研究的重要性在于，它通过大规模的单细胞转录组分析，揭示了跨癌症类型的转移驱动因素，为理解癌症转移的分子机制提供了新的视角，并可能为开发新的治疗策略提供理论依据。

南丹麦大学分子医学系教授Vijay Tiwari说：“尽管在过去六十年中批准了200多种针对这一过程各个方面的药物，但转移性疾病的总体生存率仍然很低。此外，尽管所有癌症类型都具有转移的特征，但尚不清楚是否有一种治疗方法可以针对这一过程，而不考虑组织起源。通过我们的研究，我们发现了关键的泛癌症转移驱动因素，这不仅增强了我们对癌症进展的理解，而且为创新的治疗策略铺平了道路。”

这些发现包括两个关键基因：加速转移的SP1和抑制转移的KLF5。

这些共同的基因驱动的发现——适用于从肺部到肝脏的癌症——挑战了长期以来认为不同癌症类型之间转移机制差异很大的观点。这种所谓的“泛癌症”观点为开发对许多癌症患者有效的治疗方法提供了一个强大的机会，而不管他们的具体诊断是什么。

研究材料方法与关键技术路线

研究人员通过单细胞转录组分析，涵盖了六种癌症类型（结直肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌和胰腺导管腺癌）的200多名具有转移性和非转移性肿瘤的患者。研究团队利用多分辨率原型分析（ACTIONet）和多组学数据，从人类癌症转移数据库中筛选出与转移相关的基因，并构建了基因调控网络。通过功能扰动实验，研究人员识别了在转移过程中起关键作用的转录因子，特别是SP1和KLF5，它们分别作为转移的驱动因素和抑制因素。此外，研究人员还利用空间转录组学数据，探索了肿瘤细胞与微环境之间的细胞间通信网络，并通过药物再利用分析，识别了具有抗转移特性的FDA批准药物。

研究结果

核心基因签名揭示转移潜力

研究人员假设存在一个跨多种癌症类型的保守转移签名，通过分析17项研究中的222名患者，整合了超过120万个癌细胞的表达谱，构建了一个泛癌数据集。通过多分辨率原型分析，研究人员识别了与转移相关的基因，并构建了一个包含286个基因的核心转移签名，这些基因与细胞粘附、细胞增殖调节和上皮细胞分化等重要过程相关。进一步的分析显示，该签名能够将患者分为高转移潜力和低转移潜力两组，并且与肿瘤阶段存在弱正相关。

通过转移评分识别早期扩散细胞

研究人员使用精炼的基因签名对单个细胞进行评分，以识别具有低和高转移潜力的细胞。结果显示，大多数细胞的转移评分处于中间范围，而非高或低评分。通过伪散装差异基因表达分析，研究人员发现高转移评分细胞中表达显著更高的基因包括许多先前在单独癌症中与这一过程相关的基因，如LCN2和AGR2。此外，高转移评分细胞在生物学过程中表现出富集，包括细胞运动、迁移和免疫激活。

跨不同细胞类型的共同转移命运

研究人员利用力导向图（FDG）可视化评分细胞，发现高转移评分细胞聚集在一起，表明与转移评分相关的连贯进展或轨迹。通过CellRank计算KNN图和CytoTRACE伪时间分析，研究人员识别了从低到高转移潜力的集体转移轨迹，不受癌症和细胞类型的影响。此外，研究人员还发现，不同细胞类型中的特定基因可以驱动相同的转移命运。

转录网揭示转移连续体

研究人员利用177基因转移签名与伪时间分析，识别了原发肿瘤中具有高转移潜力的细胞，以及次级部位中可能源自原发肿瘤的细胞。通过分析配对的原发PDAC和次级肝肿瘤的单细胞RNA测序数据，研究人员观察到最高评分细胞与低和中等伪时间范围对齐，而在人类原发性乳腺癌到淋巴结转移中，它们与中等和后期伪时间范围的细胞在单独的分支中对齐。这些观察结果表明，177基因签名可以识别正在扩散的细胞以及最近转移到次级部位的细胞。

微环境与肿瘤上皮细胞之间的WNT信号传导

研究人员利用CellChat分析了低、中和高转移评分细胞之间的信号相互作用，发现WNT信号在高转移细胞中最为活跃，其次是中等评分细胞，而在低转移细胞中不活跃。此外，研究人员还发现，WNT信号的通信主要由WNT3A配体、FZD8受体和LRP5共受体驱动。这些观察结果表明，WNT信号从基质向肿瘤上皮细胞的出现可能在转移过渡中起关键作用。

药物再利用分析揭示针对泛癌转移的FDA批准药物

研究人员利用ASGARD工具对单细胞RNA测序数据进行药物再利用分析，识别了具有抗转移特性的现有药物。研究人员发现，Vorinostat是再利用分析中的顶级候选药物，它是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已获批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，并已在多种癌症类型中用于治疗转移性肿瘤。此外，研究人员还发现，WNT信号抑制剂，如Niclosamide和Salinomycin，也可能具有抗转移潜力。

研究结论与讨论

本研究通过泛癌单细胞转录组分析，揭示了一个预测核心基因签名，为理解驱动转移进展的复杂细胞动态和基因调控网络提供了见解。特别是，研究人员识别了在转移过程中起关键作用的转录因子网络，通过功能扰动实验，确定了SP1和KLF5作为转移的驱动因素和抑制因素。此外，研究人员还发现，随着转移的进展，肿瘤细胞和微环境之间的通信 increasingly 通过WNT信号传导，这一过程由SP1驱动。支持这些发现的是，药物再利用分析识别了具有抗转移特性的FDA批准药物，包括WNT信号抑制剂，这些药物在多种癌症类型中有效。这些发现标志着癌症研究的一个开创性进展，通过揭示跨各种癌症保守的转移核心基因调控回路，并发现了新的治疗途径。

早期诊断和治疗的新希望

这项研究最有希望的方面之一是它能够预测患者转移的风险。通过分析肿瘤中的177个基因特征，研究人员可以确定癌症是否可能扩散，并及早进行干预。

“这可以挽救生命，特别是对于那些癌症在转移到关键器官之前就被发现的患者。”在这些病例中，新的治疗方法——比如研究中发现的重新定位的药物——可以在转移过程危及生命之前破坏它，”Tiwari解释说。“与开发全新的药物相比，重新利用已批准的药物可以让患者更快地获得这些治疗。”

贝尔法斯特皇后大学的Ryan Lusby是这项研究的第一作者，他强调了潜在的影响：“发现不同癌症转移的共同原理，然后利用这些信息来识别转移的生物标志物，并开发可应用于各种癌症的新药，这是非常了不起的。”

这一发现对癌症治疗有着深远的影响：

• 更广泛的治疗选择：针对共同的基因驱动因素可能会导致对多种癌症类型有效的治疗。

• 更快的药物获取：重新利用现有药物可以缩短新疗法到达患者手中所需的时间。

• 个性化风险评估：利用基因标记，医生可以根据患者转移的特定风险定制治疗方案。

这一发现也为改变人们对癌症的认识奠定了基础。治疗不再仅仅关注癌症的类型，而是越来越多地针对共同的遗传脆弱性，使更多的患者受益。

这项研究的合著者之一Engin Demirdizen博士强调了一个有趣的发现：随着转移的进展，肿瘤细胞和微环境通过WNT信号参与越来越动态的交流，这是一个由转录因子SP1驱动的过程。

正如该研究的合著者Mohammed Inayatullah博士所指出的：“我们很高兴能够展示基因组学如何使我们能够重新利用现有的癌症治疗药物。”

对于病人和他们的家人来说，癌症转移通常代表着一个转折点——在这个时刻，这种疾病变得更加难以治疗，其影响也更具破坏性。通过了解和瞄准转移背后的基因触发因素，这项研究提供了一条生命线：更长寿、更健康的生活，减少晚期癌症的情感和经济负担。