Nature：T细胞上升对抗肠道感染

你的内心是一个战场。排列在小肠上的细胞必须平衡两种看似矛盾的工作：从食物中吸收营养，同时警惕病原体试图入侵你的身体。

“这是病原体可以潜入的表面，”拉霍亚免疫学研究所（LJI）助理教授米格尔·雷纳-坎波斯博士说。“这对免疫系统是一个巨大的挑战。”

那么免疫细胞是如何保证肠道安全的呢？由LJI、加州大学圣地亚哥分校和艾伦免疫学研究所的科学家领导的一项新研究表明，当对抗小肠感染时，被称为组织驻留记忆CD8 T细胞（TRM细胞）的抗病原体免疫细胞经历了令人惊讶的转化和重新定位。

事实上，这些细胞在组织中上升到更高的位置，在病原体扩散到更深、更脆弱的区域之前对抗感染。

“肠道组织已经进化到向免疫细胞浸润提供信号——将免疫细胞放在特定的地方，这样它们就有更好的能力阻止病原体，”雷纳-坎波斯说，他是《自然》新研究的第一作者，与加州大学圣地亚哥分校的共同第一作者亚历山大·莫奈尔（Alexander Monell）、艾伦免疫学研究所和加州大学圣地亚哥分校的共同资深作者马克西米利安·海格（Maximilian Heeg）医学博士和阿南达·w·戈德拉斯（Ananda W. Goldrath）博士共同发表了这项研究。

越来越多的证据表明，免疫细胞能够适应保护特定组织，新的发现为这一观点提供了新的证据。雷纳-坎波斯认为，这些“组织常驻”免疫细胞可能是未来针对特定器官肿瘤的癌症免疫疗法的关键角色。

T细胞在移动

雷纳-坎波斯和他的同事研究了小肠中TRM细胞的形成。该团队利用一种称为空间转录组学的尖端技术来追踪人类和小鼠组织样本中的这些细胞。

他们的研究表明，小肠中含有两种类型的TRM细胞。这些细胞在排列在小肠上的细小的、手指状的“绒毛”结构或突出的绒毛之间的“隐窝”之间分裂。

研究人员发现，类似祖细胞的TRM细胞更靠近绒毛之间的隐窝。另一方面，分化的TRM占据绒毛顶部更多的暴露区域。雷纳-坎波斯说：“分化的免疫细胞更多地暴露在绒毛的顶部，这是它们保护你免受感染的更好能力的地方。”

与此同时，一类祖细胞样TRM细胞的储备种群继续在隐窝中处于低位。雷纳-坎波斯补充说：“这些细胞可以补充效应T细胞的储备，因此免疫系统将它们作为组织深层的后备。”

是什么让这些种群保持有序并受到控制？

为了在这些重要的免疫细胞的自然栖息地中观察它们，雷纳-坎波斯和同事们使用了一种叫做空间转录组学的新技术，以亚细胞分辨率同时观察数百万个信使RNA分子。

雷纳-坎波斯说：“我们第一次能够在空间和时间上捕捉到免疫记忆的形成。”

通过观察病毒感染后的小肠，科学家们发现肠道会释放化学信号，指示免疫细胞去哪里和做什么。雷纳-坎波斯说：“这项研究为寻找信号提供了新的资源，这些信号可以定位免疫居民，增强我们的肠道免疫力。”

对抗疾病

雷纳-坎波斯认为，他的导师戈德拉斯以及Heeg和Monell的专业知识使这项研究成为可能。正如雷纳-坎波斯所解释的那样，Heeg和Monell开发了新的计算方法来理解通过空间转录组学捕获的大量数据。

雷纳-坎波斯说：“这使得我们在完整组织中同时观察数百到数千个基因的能力取得了突破。”“通过这项研究，我们开辟了一条新的发现之路。”

雷纳-坎波斯将免疫细胞和病原体之间的战斗比作国际象棋比赛。

“要成为一名国际象棋大师，你不仅需要了解棋子：象、兵、车等，还需要了解它们如何在棋盘上协同移动，”他说。

很长一段时间以来，科学家们通过分析从组织中提取的细胞来研究棋子，但他们并没有很好地了解象棋比赛本身。雷纳-坎波斯说：“我们对棋盘是如何运作的了解不多，我们对棋子在棋盘上移动的规则了解得更少。”

这项新研究让研究人员详细了解了免疫细胞是如何相互作用的，以及它们的细胞游戏板。

雷纳-坎波斯说，这项新发现将指导未来的研究，研究免疫细胞如何在其他具有不同组织结构的器官（如肾脏和肺）中发育和移动，以及免疫细胞如何对抗这些器官中的肿瘤。