果糖进入细胞后，以不依赖胰岛素的方式进行分解代谢，即果糖酵解（fructolysis） 。该过程由酮己糖激酶（ketohexokinase，KHK，又称果糖激酶）启动，KHK 将果糖磷酸化为果糖 - 1 - 磷酸（fructose-1-phosphate，F1P） 。与其他糖激酶不同，KHK 的活性不受负反馈调节，这使得果糖磷酸化迅速进行，导致 ATP 短暂消耗和 AMP 生成 。AMP 积累激活 AMP 脱氨酶，最终产生尿酸，这一系列过程导致细胞内 ATP 持续消耗、尿酸升高、氧化应激、炎症反应以及线粒体功能下降，促使细胞代谢从氧化代谢向糖酵解转变，与上述小胶质细胞的代谢重编程现象相似 。

KHK 存在不同的异构体，KHK-C 在肝脏、肠道和肾脏中较为常见，对果糖具有较高亲和力，容易导致细胞 ATP 耗竭；而 KHK-A 在大脑中主要表达，其对果糖的亲和力较低 。在微胶质细胞中，虽然尚未明确具体的 KHK 异构体，但推测主要为 KHK-A 。此外，代谢转变似乎还依赖于剪接体指导的 KHK 异构体表达，例如在肝细胞癌进展过程中，KHK-C 表达会转变为 KHK-A 表达，这一转变与细胞活力的变化有关 。

F1P 在醛缩酶的作用下分解为二羟基丙酮磷酸或甘油醛，二者均可转化为甘油醛 - 3 - 磷酸（glyceraldehyde 3-phosphate，G3P）进入糖酵解途径，最终生成丙酮酸 。丙酮酸进入线粒体参与乙酰辅酶 A 的生成，可用于驱动 OXPHOS，也可在细胞质中参与脂肪酸合成 。如果条件适宜，脂肪酸可酯化生成甘油三酯（triglycerides，Tgs） 。由于果糖酵解中间产物可高效提供甘油，因此与糖酵解相比，果糖酵解为脂质生成提供了更有效的途径 。而中性脂质（如 Tgs）在脂滴中的积累是小胶质细胞功能障碍的标志之一，这表明果糖介导的脂质生成可能参与了小胶质细胞的代谢重编程 。除了 KHK 介导的果糖代谢途径，果糖还可在己糖激酶（hexokinases，HK）的作用下磷酸化为果糖 - 6 - 磷酸（fructose-6-phosphate，F6P），进而转化为果糖 - 1,6 - 二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate，F1,6P），参与糖酵解或糖原合成 。但 HK 对葡萄糖的亲和力高于果糖，且低于 KHK 对果糖的亲和力，因此 HK 介导的果糖代谢相对较少 。不过，HK2 在大脑微胶质细胞中主要表达，且在调节微胶质细胞功能（如脂质代谢、线粒体活性和 Aβ 清除）方面发挥重要作用，但其与 KHK 介导的代谢途径之间的通量关系仍有待确定 。此外，果糖酵解还可能通过产生促炎副产物（如尿酸）导致微胶质细胞免疫代谢功能障碍 。尿酸可通过 ROS 生成和线粒体氧化应激增加 NF-κB 介导的促炎细胞因子表达 。同时，人类长期摄入果糖会导致全身促炎标记物增加，在大鼠实验中也发现短期果糖喂养会导致海马体炎症，这表明外周果糖可能会到达 CNS，增加 AD 风险 。然而，目前关于抑制大脑中果糖代谢是否能有效改善 AD 相关代谢编程的研究较少，该领域仍有待进一步探索。