Cancer Cell：让癌症揭开自己的面纱

当你的社交媒体账户开始发出荒谬或威胁性的状态更新时，可以肯定的是，它被黑客入侵了，必须关闭。我们体内的细胞也通过向环境提供细胞内不断产生的小蛋白质来更新它们的“状态”。我们的免疫系统监控这些状态，并摧毁产生不寻常蛋白质的细胞。一个典型的例子是，当一个细胞被病毒感染时，它的表面呈现出部分病毒蛋白，这使得免疫系统能够识别它们并摧毁细胞。相比之下，癌细胞通常通过显示很少的免疫系统可以识别和靶向的可疑蛋白质来逃避检测。魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）亚德娜·塞缪尔斯（Yardena Samuels）教授实验室的研究人员开发了一种新的癌症治疗方法，通过破坏癌细胞中蛋白质的产生，增加了免疫系统靶标的数量。在发表在《癌细胞》杂志上的一项新研究中，研究人员表明，这种破坏通过产生数十种可疑蛋白质迫使癌细胞暴露自己，从而导致强大的免疫反应，能够摧毁人类癌细胞并减缓小鼠模型中侵袭性肿瘤的发展。

免疫疗法是新一代的癌症治疗方法，它利用病人的免疫系统来对抗肿瘤。尽管免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但目前它只能帮助少数患者。为了引起有效的免疫反应，杀手T细胞——负责识别可疑细胞的免疫细胞——首先必须能够将癌细胞识别为必须根除的外来实体。这可能是由于蛋白质合成配方的突变导致奇怪的蛋白质出现。然而，许多类型的癌症几乎没有突变，这使得免疫系统几乎没有有效的目标来识别和根除癌细胞。

“被破坏的蛋白质并不总是由于DNA‘配方’中的错误——也就是突变——造成的，”塞缪尔斯教授解释说。“它们也可能源于生产过程本身的错误，即翻译。在我们的新研究中，我们决定调查我们是否可以通过故意干扰翻译过程来增加识别和摧毁癌细胞的目标数量。”

“由于翻译过程在不同细胞类型之间是相同的，因此在一种癌症中破坏它的治疗方法可能对许多其他癌症有效。”

在翻译过程中，核糖体，细胞的蛋白质合成工厂，读取基因配方，并将其构建模块氨基酸组合成蛋白质。这个配方本身是一长串RNA碱基，它们的功能就像“字母”一样，每三个字母代表一个“单词”，表示在蛋白质序列中添加哪个氨基酸。由于这是一个如此敏感和重要的过程，许多酶都参与其中，以确保核糖体准确地读取遗传配方，而不跳过任何字母。为了破坏人类黑色素瘤细胞的翻译过程，由塞缪尔实验室的陈·韦勒和奥斯纳特·巴托克博士以及斯坦福大学的克里斯托弗·s·麦金尼斯博士领导的研究小组利用基因工程技术删除了其中一种酶。这种缺失导致核糖体误读了遗传指令，错误地分割单词并产生含有错误氨基酸的蛋白质。在他们的研究中，研究人员确定了34种短蛋白，它们是在癌细胞中独特合成的，已经被破坏，并表明其中一些可能是触发针对癌症的免疫反应的有效新靶点。

研究的下一阶段是在小鼠模型中检验，破坏黑色素瘤肿瘤的翻译过程是否会导致它们开始引发有效的免疫反应。当研究人员破坏翻译并迫使癌细胞合成异常蛋白质时，被激活攻击肿瘤并穿透其环境的杀伤T细胞的数量显着增加。然而，当杀伤T细胞到达癌性肿瘤时，它们已经“耗尽”，不再能够根除癌症——这是免疫肿瘤学领域常见的问题。

目前一些主要的免疫疗法是专门通过阻断癌症发送给T细胞的免疫抑制信号来解决这个问题的。研究人员假设，如果他们能够将现有的治疗方法与他们开发的新方法结合起来，免疫系统将能够更有效地对抗肿瘤。Samuels解释说：“在小鼠癌细胞的翻译过程被破坏后，在小鼠模型中进行测试时，一种对我们测试的黑色素瘤根本无效的现有免疫疗法突然变得非常有效。”“这种联合治疗成功地根除或大大减少了大约40%的小鼠的肿瘤。”

预测免疫治疗成功的新标准

这些发现可能会在未来带来新的癌症治疗方法，但它们也可能产生更直接的影响。目前，肿瘤学家倾向于给癌症有许多突变的患者开免疫疗法。然而，也有癌症患者不适合免疫治疗，因为他们的癌症有少量突变，但他们的肿瘤有可能具有低水平的酶，以确保准确的翻译。在他们的研究中，研究人员表明，如此低的水平可以准确地预测免疫治疗的成功可能性。Samuels解释说：“找到一种新的预测免疫疗法有效性的方法，将使医生能够为那些到目前为止还不是候选人的患者提供治疗。”

除了临床进展，这项研究还提供了一种全新的治疗癌症的方法。“这是可行性的证明，表明故意破坏翻译机制可以增强对癌细胞的免疫反应，”塞缪尔斯说。“蛋白质翻译过程中涉及600多种不同的因素，它们可能成为未来治疗开发的目标。通过与斯坦福大学的合作，我们已经在使用人工智能工具来寻找破坏癌细胞翻译过程的额外目标。此外，由于翻译过程在不同的细胞类型中是相同的，任何成功破坏一种癌细胞中这一过程的治疗方法都可能对许多其他类型的癌症有效。我们已经在研究在乳腺癌、胰腺癌以及结直肠癌中破坏翻译过程的可能性。”

科学数据

只有不到57%的癌症患者适合现有的免疫疗法，而这种疗法只对大约20%的癌症患者有效。