新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞治疗胃肠道癌：开启免疫治疗新希望

在转移性黑色素瘤患者中，采用未筛选的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）过继转移治疗，已取得了有意义的临床缓解，但在胃肠道上皮源性癌症患者中却未成功。在一项不断发展的单臂 2 期试验设计中，从 91 例治疗难治性错配修复功能正常的转移性胃肠道癌患者身上获取 TILs，并按照包含淋巴细胞清除化疗和大剂量白细胞介素 - 2（正在进行的试验的三个队列）的方案给药。本研究的主要终点是依据实体瘤疗效评价标准 1.0（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.0）测量的客观缓解率；安全性为描述性次要终点。在试验的先导阶段，18 例患者接受未经筛选的大量 TILs 治疗后未观察到临床缓解；然而，当对 TILs 进行筛选，选择具有新抗原识别能力的 TILs（SEL-TIL）后，39 例患者中有 3 例出现缓解（7.7%（95% 置信区间（CI）：2.7 - 20.3））。鉴于输入的 TILs 中程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1）水平较高，在治疗方案中加入了帕博利珠单抗（pembrolizumab）（SEL-TIL + P），34 例患者中有 8 例出现客观缓解（23.5%（95% CI：12.4 - 40.0））。所有患者都经历了化疗引起的短暂严重血液学毒性。7 例（10%）患者需要重症监护支持。对 SEL-TIL 和 SEL-TIL + P 治疗组进行了实验室和临床相关性的探索性分析。缓解与识别更多数量的靶向新抗原以及输入更多数量的 CD4⁺新抗原反应性 TILs 有关。目前的治疗策略（SEL-TIL + P）在结直肠癌患者中的表现超出了试验设计预期，一项扩展阶段的研究正在招募患者。这些结果有可能为传统上被认为对免疫治疗无反应的患者群体提供一种基于细胞的治疗方法。临床试验注册号：NCT01174121。