Cell：我们出生时携带的基因有未被充分认识的作用

西奈山伊坎医学院的研究人员与国家癌症研究所资助的临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）和世界各地的同事合作进行了一项新的多中心研究，发现我们出生时携带的基因-被称为生殖系遗传变异-在癌症的发展和行为中发挥着强大的，未被充分认识的作用。

这项研究发表在4月14日的《细胞》（https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.026]）网络版上，首次详细阐述了数百万种遗传基因差异如何影响肿瘤内数千种蛋白质的活性。这项研究利用了来自10种不同癌症类型的1000多名患者的数据，阐明了一个人独特的基因构成如何影响其癌症的生物学特性。

这一发现可能会对医生未来治疗癌症的方式产生重大影响。虽然目前的治疗在很大程度上是由患者肿瘤的基因组成指导的，但这项研究表明，观察患者的遗传DNA可以进一步完善诊断、风险预测和治疗选择。

“每个人从出生起就携带着独特的遗传变异组合，这些遗传差异悄悄地塑造了我们细胞在整个生命中的功能，”西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学副教授Zeynep H. gm博士说。“我们所展示的是，这些变异不仅仅是在背景中存在——它们可以在肿瘤的形成、进化甚至对治疗的反应中发挥积极作用。”这为不仅根据肿瘤本身，而且根据患者潜在的基因组成来定制癌症治疗开辟了新的可能性。”

到目前为止，大多数癌症研究都集中在体细胞突变上，即在人的一生中细胞发生的变化。但是研究人员说，遗传的生殖系变异数量远远超过体细胞突变，而且它们对癌症的影响仍然知之甚少。

为了进行这项研究，研究人员使用了一种称为精确肽组学的先进技术，该技术使他们能够检查特定的遗传突变如何调节癌细胞中蛋白质的结构、稳定性和功能。通过绘制超过33万个编码蛋白质的种系变异，研究小组揭示了这些遗传差异如何改变蛋白质活性，影响基因表达，甚至驱动肿瘤如何与免疫系统相互作用。

“我们的研究表明，遗传DNA的变化可以影响基因的表达方式，以及蛋白质（癌症行为的关键驱动因素）如何在肿瘤中产生和修饰，从而扭转了这一局面。在这样做的过程中，这些变异有助于解释医生在癌症如何出现，进展和对一个患者到另一个患者的治疗反应方面看到的一些广泛差异，”g<s:1> m<e:1>博士说。

这项研究进一步证明，个性化的癌症治疗不仅应该考虑肿瘤的突变，还应该考虑患者的遗传背景。然而，研究人员提醒说，这项研究的发现是基于主要来自欧洲血统的队列数据，需要进一步的研究来确保这些见解适用于多血统人群。

该研究的第一作者之一、西奈山伊坎医学院遗传学和基因组学讲师Myvizhi Esai Selvan博士说：“这是向考虑整个个体而不仅仅是癌症的精准医学迈出的重要一步。”“在癌症的进化过程中，遗传基因组奠定了基础。它有助于确定哪些突变是重要的，肿瘤的侵袭性如何，以及身体的免疫系统将如何反应。”

该团队目前正致力于将这些见解应用于两个主要领域：

• 癌症免疫治疗：与国家癌症研究所的癌症免疫监测和分析中心合作，研究人员正在调查为什么一些患者对免疫治疗反应良好，而另一些则没有，遗传基因差异可能是关键所在。

• 肺癌风险预测：通过西奈山百万健康发现计划和百万退伍军人计划，研究人员正在开发基于个人遗传基因谱的计算模型来预测肺癌风险。这些工具可以帮助确定谁将从早期筛查中获益最多，通过早期发现改善结果。

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