利用人类多能干细胞构建多区域肝脏类器官：探索肝脏奥秘的新钥匙

摘要：不同的肝细胞亚群沿门脉 - 中央轴在空间上分离，这对理解肝脏的代谢稳态和损伤至关重要¹。虽然包括抗坏血酸（ascorbate）和胆红素（bilirubin）在内的几种生物活性分子已被证实对区域命运的决定有作用，但肝脏的区域结构尚未在体外复制成功^2,3。在此，为评估肝脏区域极性，研究人员通过共培养富含抗坏血酸和胆红素的人类诱导多能干细胞（hiPSCs）来源的肝祖细胞，开发出一种自组装的区域特异性肝脏类器官。研究发现，经过预处理的类肝细胞表现出与尿素循环、谷胱甘肽（glutathione）合成和谷氨酸（glutamate）合成相关的区域特异性功能。对这些具有区域模式的类器官进行单核 RNA 测序分析，确定了一种肝母细胞分化轨迹，该轨迹决定了人类门静脉周围、区域间和中央静脉周围肝细胞的形成。表观遗传学和转录组学分析表明，区域特性是由 EP300 与 TET1 或 HIF1α 的抗坏血酸或胆红素依赖性结合所调控的。将这种自组装的具有区域模式的人类类器官进行移植，可通过改善高氨血症和高胆红素血症，提高接受胆管结扎的免疫缺陷大鼠的存活率。总体而言，这种多区域类器官系统可作为一种体外人类模型，更好地重现与肝脏发育和疾病相关的肝脏结构。