探究癌症易感基因与淋巴恶性肿瘤风险的关联：解锁遗传密码，助力精准防治
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综述：调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的命运
探究癌症易感基因与淋巴恶性肿瘤风险的关联：解锁遗传密码，助力精准防治
淋巴恶性肿瘤（Lymphoid malignancies，LM）是起源于淋巴结、其他淋巴组织或其他器官淋巴细胞的肿瘤，具有高度异质性，包含 100 多种亚型 ，如弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）等。2023 年美国估计有 125,110 例新发病例，严重威胁人类健康。
已明确的非遗传风险因素包括血液系统癌症家族史、感染因子、免疫失调和化学 / 毒素暴露等 。遗传流行病学研究表明，LM 具有家族聚集性，家族史是 LM 的风险因素，特定亚型的家族史与相同亚型发病风险增加关联更为紧密 。然而，对于罕见突变在 LM 发病风险中的作用，尤其是在普通人群中的情况，人们了解甚少。
此前，虽有小型研究提示某些癌症易感基因的 PV 与 LM 风险存在关联，但样本量小、研究不够全面。比如 Li Fraumeni 综合征（与 TP53 相关）和 Lynch 综合征（与 MSH2、MLH1、MSH6 相关）患者淋巴瘤发病率增加 ；日本生物银行研究发现 BRCA1、BRCA2、ATM 和 TP53 的 PV 与淋巴瘤总体风险有关 。不过，这些研究存在局限性，缺乏大样本研究来明确 PV 的患病率以及与 LM 各亚型的风险关系。
为深入探究这一问题，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）等机构的研究人员开展了一项大规模基于临床的病例对照研究。该研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上，对推动 LM 的遗传研究和临床实践具有重要意义。
研究人员采用了以下关键技术方法：
- 样本选取：淋巴瘤病例来自梅奥诊所分子流行病学资源（MER）队列中 2002 - 2018 年新诊断的霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者（排除慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤），以及 1998 - 2022 年梅奥诊所进行骨髓活检确诊的多发性骨髓瘤患者；对照组来自梅奥诊所生物样本库 2009 - 2016 年招募的 18 岁及以上患者 。
- DNA 测序与分析：通过 Regeneron Genetics Center（RGS）对生殖系 DNA 样本进行全外显子测序，使用 Twist Comprehensive Exome 设计捕获目标碱基，在 Illumina NovaSeq 6000 系统上测序 。利用生物参考库对变异进行注释和分类，确定 19 种癌症易感基因中的 PV 。
- 统计分析：计算病例和对照中各基因 PV 的频率，使用逻辑回归模型估计 PV 与 LM 风险的关联，进行分层分析和病例仅分析，利用英国生物银行（UKB）数据进行验证，并进行荟萃分析 。
研究结果如下：
- 患者特征：梅奥诊所研究共纳入 6990 例 LM 病例和 42,632 例对照，中位年龄 63 岁，男性在病例中占比 58.5%，在对照中占比 41.7%，欧洲裔（EUR）占比最高 。病例中阳性家族史比例（14.9%）高于对照（8.6%） 。
- 易感基因与 LM 总体关联：病例中 19 种癌症易感基因 PV 的患病率（4.7%）高于对照（3.5%） 。在梅奥诊所研究中，ATM（OR = 1.86，95% CI：1.36 - 2.49）、CHEK2（OR = 1.74，95% CI：1.42 - 2.13）和 TP53（OR = 9.07，95% CI：4.51 - 18.87）与 LM 风险增加显著相关；在 UKB 队列及荟萃分析中，这一关联得到进一步验证 。
- 易感基因与 LM 亚型关联：不同 LM 亚型中 PV 的频率不同，HL 最低，MCL 最高 。ATM 的 PV 与 FL、MCL、MM 和 T 细胞淋巴瘤风险增加相关；CHEK2 的 PV 与 SLL、DLBCL 和 MM 风险增加相关；TP53 的 PV 与 DLBCL、MCL、MM 和其他 B 细胞淋巴瘤风险增加相关 。
- 病例中 PV 携带者特征：携带 ATM、CHEK2 和 TP53 基因 PV 的病例，血液系统恶性肿瘤家族史阳性频率（20.6%）高于非携带者（14.7%），但在年龄、性别和既往实体肿瘤病史方面无显著差异 。
研究结论和讨论：
本研究通过大规模病例对照研究，明确了 19 种癌症易感基因中 PV 的患病率以及与 LM 风险的关联。ATM、CHEK2 和 TP53 与 LM 总体风险增加相关，且与部分 LM 亚型存在中度至高度风险关联，这凸显了 LM 的异质性 。这些基因均与 DNA 损伤反应（DDR）通路相关，进一步证实了 DNA 修复相关基因与 LM 风险的关系 。
然而，研究也存在局限性。研究人群几乎均为欧洲裔，可能无法完全推广到其他种族；DNA 来源于外周血，部分突变可能是体细胞突变，虽采取了限制措施，但仍无法完全排除 。
尽管如此，该研究仍具有重要意义。它为个体提供了更准确的 LM 风险信息，有助于高危人群的早期发现和干预。随着对淋巴瘤与生殖系易感基因关系的深入了解，未来有望将相关发现纳入疾病分类，为临床管理、替代治疗和监测提供依据，推动 LM 精准防治的发展。
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