《Cell》如何让抗癌药物更高效？新发现增强了复杂抗癌药物进入细胞的能力

一项新的发现可能会通过帮助某些药物在体内更好地发挥作用，从而为更有效的癌症治疗铺平道路。

美国杜克大学医学院、德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和阿肯色大学的科学家们发现了一种方法，可以提高一类有前景的抗癌药物——蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）的摄取效率。由于体积较大，这类药物一直难以进入细胞。

这种新方法利用了一种名为CD36的蛋白质，这种蛋白质有助于将物质拉入细胞。通过设计能够利用CD36途径的药物，研究人员将药物送入癌细胞的量提高了7.7到22.3倍，使治疗效果比之前提高了多达23倍。这项研究于4月17日发表在《Cell》杂志上。

小鼠研究的数据显示，这种增强的摄取导致了更强的肿瘤抑制效果，而且并没有使药物更难溶解或更不稳定。

这种被称为化学内吞药物化学（CEMC）的策略利用了细胞“吞噬”分子的自然过程，即内吞作用。它可能会改变药物设计的未来——尤其是那些曾经被认为太大而无法发挥作用的药物。

这一发现很重要，因为它可能会拯救许多以前因吸收不良而被认为不可用的药物，并将它们转化为治疗疾病的临床有用疗法。

杜克大学医学院病理学系研究作者、癌症生物学研究员、教授Hui-Kuan Lin博士说：“大多数药物开发都集中在调整分子上，以提高它们通过被动扩散穿过细胞膜的能力。但这种新策略走了一条不同的道路：利用像CD36这样的细胞表面受体，主动将药物带入细胞。CD36是一种在肠道、皮肤、肺部、眼睛甚至一些脑细胞表面大量存在的蛋白质。”

这种策略对于一类复杂且体积较大的药物——bRo5分子（如PROTACs）特别成功。PROTACs是一种靶向癌症疗法，能够分解细胞中的蛋白质。

这些分子通常很难进入细胞，因为它们体积很大——超过500道尔顿（Da）。直到现在，人们还不清楚它们是如何进入细胞的。在这项研究中，测试的PROTAC药物超过了1000 Da，按照制药标准来说，这是巨大的。

但经过改造的PROTACs不仅更有效地进入了细胞，还显示出更强的抗肿瘤能力，同时保持了稳定性和溶解性——这是有效药物的两个关键因素。

通过这种方式，这种策略克服了药物开发中的“五规则”障碍，该规则认为，超过500 Da的药物通常无效，因为它们难以进入细胞。

“这在研究领域是完全出乎意料的，”研究作者、德克萨斯大学圣安东尼奥分校药理学系药物化学和化学生物学教授Hong-yu Li博士说，“几十年来，人们一直认为这么大的分子无法有效地穿过膜，因为化学化合物的内吞细胞摄取是未知的。”Li说，“通过化学和生物学，我们确定CD36是一种用于摄取的蛋白质，并优化了药物，使其更好地与CD36结合，以使这些药物更有效地到达目标蛋白。”

参与这项研究的每个团队，包括由研究作者、阿肯色大学医学院病理学副教授Zhiqiang Qin博士领导的实验室工作，都独立地重现了这些结果。

在该策略能够用于癌症治疗中的患者药物之前，这些发现还需要经过进一步的测试和临床试验评估。

药物发现的新途径

传统的抗癌药物，如激酶抑制剂，旨在阻断目标蛋白的酶活性——基本上，它们阻止蛋白执行一个特定的任务。但它们并没有消除蛋白本身。

然而，许多蛋白除了其酶活性外还有其他功能，这些功能仍然可以帮助癌症生长和扩散。这意味着药物并没有完全阻止癌症，随着时间的推移，癌症可能会对药物产生耐药性。

“由于PROTACs能够降解其目标蛋白及其活性，因此预计它将实现更强大的疗效，并减少未来药物耐药性的可能性，”Lin说，他也是杜克大学癌症生物学和药理学教授。

PROTACs正在开发用于治疗癌症、帕金森病等神经退行性疾病以及其他消除有害蛋白可能产生重大影响的疾病。目前有八种口服PROTAC药物正在进行临床试验，其中包括一项最近的3期试验，探索其中一种作为一线疗法来分解乳腺癌肿瘤中的雌激素受体。

但这种新的药物设计不仅限于癌症治疗。研究人员表示，这些发现表明，许多其他大型且复杂的药物也可以通过相同的策略进行改进。

其他研究作者还包括共同第一作者Zhengyu Wang（来自德克萨斯大学圣安东尼奥分校）和Bo-Syong Pan、Rajesh Kumar Manne（来自杜克大学）。

该研究部分得到了美国国立卫生研究院（R01 CA277682）（R01 CA139429）、德克萨斯大学圣安东尼奥分校、阿肯色研究联盟讲席基金、杜克大学医学院、杜克弗雷德和珍妮特·桑菲利波杰出教授基金、阿肯色生物科学研究所、阿肯色乳腺癌研究项目启动奖以及德克萨斯癌症预防和研究所的支持。