科学家使用人工智能构建SARS-CoV-2的抗突变抗体
科学家使用人工智能构建SARS-CoV-2的抗突变抗体
科学家利用人工智能创造出了优于传统药物设计的抗突变抗体，为对抗SARS-CoV-2等快速进化的病毒提供了强大的新工具。
在该杂志最近的一项研究中科学报告，研究人员测试并利用了几种前沿技术，包括机器学习、蛋白质结构建模、自然语言处理和蛋白质序列语言建模，以计算设计能够中和1300多株SARS-CoV-2毒株（包括突变株）的抗体。该设计包含64个关键突变刺突蛋白的受体结合域（RBD），专注于病毒进入的关键区域。所使用的抗体模板为CR3022、Casirivimab（Regen 10933）和Imdevimab（Regen 10987），它们是已知的抗冠状病毒.
研究结果表明，新抗体与SARS-CoV-2菌株之间具有较强的反应性，包括Delta（10个抗体）和Omicron（1个抗体）。值得注意的是，14%的第一批抗体和40%的第二批抗体显示出“三重交叉结合”，这意味着它们在ELISA分析中与野生型、Delta和Omicron菌株的受体结合域（RBD）结合。值得注意的是，与传统的基于结构的方法相比，目前的方法具有更多的时间和成本效益。它可能会给未来的药物设计和开发带来革命性的变化，特别是对于快速进化的病原体，需要频繁修改以解释其快速突变率。然而，尽管该研究通过第二轮抗体设计对Omicron的出现作出反应，显示出适应性，但其对全新和未知未来变体的预测能力仍然是推测性的，没有直接证明。
背景导致新型冠状病毒肺炎大流行的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）仍是人类历史上最严重的病毒之一，自2019年末发现以来，已有700多万人死亡。值得庆幸的是，政府强制采取的社会疏远措施，加上广泛的抗新冠肺炎免疫干预措施，大大遏制了疾病的传播。
不幸的是，SARS-CoV-2是一个快速进化的病毒家族，现在出现了对先前批准的抗体治疗药物具有耐药性的新菌株。这方面的一个典型例子是菌株B.1.427和B.1.429由于其L452R替换而对巴姆拉尼单抗和etesevimab表现出耐药性。
虽然正在进行的研究努力跟上新型、越来越耐药的SARS-CoV-2毒株的起源，但传统的抗体发现方法劳动密集、效率低下且成本高昂。利用人工智能（AI）模型中最近的计算和技术进步，例如图形神经网络（GNN）和基于语言的网络（自然语言处理体系结构），可以使研究人员比以往更快、更有效地设计和筛选抗体。
关于研究本研究旨在评估基于AI的方法的可行性，以模拟抗体-抗原结合并筛选具有广谱中和能力的抗体。它展示了人工智能模型在快速发现治疗方法以对抗未来流行病方面的应用，并强调了其在医学领域的潜力。
“我们的研究描述了使用深度学习模型计算设计有效的广谱突变来对抗各种病毒株的尖峰蛋白，随后的湿式实验室实验证实了这一发现。”
该研究开发了几个内部“抗体亲和力成熟人工智能模型”。这些模型基于GNN和基于语言的网络架构。GNN架构特别支持将氨基酸残基之间的关系建模为图形，捕获与抗体-抗原结合相关的局部和全局序列特征。所有模型均使用从四个精选数据集获得的数据集进行训练：1。SKEMPI数据库，2。观察抗体空间，3。抗体结合（AB-Bind）数据库，以及4。UniProt公司。
训练后，使用SKEMPI和AB-Bind数据库合成的组合数据集评估模型准确性和性能。使用“leave-5-out”（L5O）方法评估准确性和可扩展性。
新冠肺炎中和抗体通过首先整理GISAID数据库数据（1300株SARS-CoV-2毒株），选择用于硅内交叉结合抗体分析的模板，以及生成硅内突变库（模板中的突变）来鉴定。然后使用机器学习模型来发现与1300种供应的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型毒株中的几种具有广谱结合的抗体。由于S1蛋白对抗原-抗体结合至关重要，因此确定了对病毒S1蛋白突变具有抵抗力的抗体（结合效率低或无降低）。
随后进行湿实验室分析（酶联免疫吸附试验[ELISA]和冠状病毒细胞毒性试验），以验证实验计算结果。Omicron出现后，研究人员进行了第二轮计算抗体设计，以进一步提高针对Omicrons的抗体亲和力，证明了他们的方法对新出现的变体的反应适应性。
研究结果对模型准确性的评估（使用Spearman排名系数进行）表明，基于图形的模型优于基于语言的方法。值得注意的是，基于图形和语言的模型等于或优于当前基于商业（非机器学习）结构的方法——Discovery Studio。
“Discovery Studio使用从一级、二级和三级蛋白质结构导出的物理模型来计算结合亲和力，与此不同，我们的模型从大量实验数据中学习抗体序列和结合亲和力之间的映射。”
利用基于图形的模型（Pearson?=?0.6)据观察，在电子方法方面优于大多数传统方法（Discovery Studio Pearson=0.45）。
湿实验室实验证实了这些发现。合成了具有最高预测结合能力的AI设计抗体序列。令人鼓舞的是，大多数抗体在较高浓度下与B.1、Delta和Omicron SARS-CoV-2菌株结合，并经常达到过饱和状态。
冠状病毒细胞病变分析显示，10种抗体能够中和感染Delta株的Vero E6宿主细胞，1种抗体能够抵消感染Omicron株的细胞。然而，该研究还发现，ELISA分析中的强结合并不总是与基于细胞的分析中的中和能力相对应，这表明仅结合亲和力并不能保证中和。这种差异可能是由于酶联免疫吸附试验（ELISA）与活病毒相比，棘突蛋白的结构不同，以及特定的表位位置和抗体构象不同。
值得注意的是，虽然这些结果很有希望，但该研究仅限于体外（实验室）实验。未进行体内（动物或人类）疗效研究，需要进一步研究，如表位映射和构象动力学研究，以进行更精确的抗体设计和验证。
此外，虽然该研究侧重于实现广泛的中和作用，但作者承认，广泛的交叉反应性和治疗特异性之间可能存在权衡，这可能会限制在某些临床环境中的实用性。
结论本研究强调了利用基于人工智能的无结构深层神经网络发现和筛选治疗性抗体的益处。这些计算模型在成本、效率和准确性方面明显优于传统的基于结构的非机器学习平台。人工智能模型还有一个额外的好处，就是反复改进最初发现的抗体，以补偿快速进化的病原体中的突变。
“因为我们的方法以较低的计算成本将灵活性和高吞吐量结合在一起，所以它也可以在该技术的其他应用中受益。”
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