自然界最简单的昼夜节律的“滴答”机制

日本分子科学研究所（IMS）/综合研究大（SOKENDAI）和九州大学的研究人员揭示了驱动蓝藻生物钟“滴答作响”的分子机制。他们的研究揭示了一种名为KaiC的生物钟蛋白如何以惊人的精度控制化学反应，就像时钟的指针一样，等待着，然后在恰当的时刻移动。该研究结果于2025年4月28日发表在PNAS Nexus期刊上。

为了适应地球的每日自转，大多数生物体，从简单的单细胞细菌到复杂的多细胞哺乳动物，都进化出了内部计时系统，即生物钟。在所有已知物种中，只有蓝藻拥有一套科学家能够在试管中完全复制的生物钟系统。该系统包含三种蛋白质：KaiA、KaiB 和 KaiC。在试管中混合时，KaiC 会经历一个磷酸化和去磷酸化的循环，即磷酸基团有节奏地附着和分离，每 24 小时重复一次，就像时钟一样。尽管经过数十年的研究，一个关键的谜团仍然存在。

磷酸盐究竟是如何附着在 KaiC 上的？换句话说，是什么驱动着时钟指针的运动？

为了解答这个问题，由日本综合科学研究所/综合研究大学助理教授Yoshihiko Furuike和Shuji Akiyama教授，以及九州大学副教授Toshifumi Mori领导的研究团队，专注于分离KaiC（不包含KaiA和KaiB）。这种简化的系统使得能够直接观察磷酸化过程。与之前的假设相反，他们发现即使单独使用KaiC，也能缓慢地与磷酸盐结合，这表明时钟“滴答作响”的基本机制存在于KaiC本身。

利用近原子分辨率获得的KaiC结构数据，研究团队通过分子动力学和量子化学模拟，模拟了磷酸化的化学反应，观察到磷酸基团如何逐渐接近并结合KaiC。

研究小组发现，某些氨基酸（特别是谷氨酸和精氨酸残基）排列的细微变化可以作为分子触发因素。这些残基有效地控制着磷酸基团是否能够结合，从而像定时门一样暂停或允许反应。换句话说，KaiC 能够稳定地控制时钟指针，直到它应该走动的精确时刻。

这项研究发现的机制并不局限于蓝藻。包括人类在内的许多生物都依赖磷酸化来调节其生物钟。因此，这项研究为理解生物计时的普遍逻辑提供了基础性的见解。

此外，由于磷酸化与多种疾病相关，了解蛋白质如何控制化学反应的时间可能在生物医学和药物设计中具有深远的应用。虽然本研究重点关注磷酸化过程，但去磷酸化过程仍不太为人所知，是未来研究的关键课题。