促癌还是抑癌？糖皮质激素受体在前列腺癌进展中发挥双重作用

东芬兰大学领导的一项新研究表明，糖皮质激素受体既可以促进前列腺癌的进展，也可以抑制前列腺癌的进展。

这项研究成果于6月2日发表在《Genome Research》杂志上，有望协助人们开发出更好的治疗方法。

糖皮质激素是一种类固醇激素，也可用作药物。由于其强大的抗炎作用，合成糖皮质激素是全球最常用的处方药之一，也可以缓解癌症治疗的副作用。

这种激素在体内的作用是通过糖皮质激素受体（GR）介导的，该受体与DNA结合，改变基因转录，从而影响许多重要功能。

类固醇激素受体还包括雄激素受体（AR），其过度活跃是导致前列腺癌发病和进展的主要因素。因此，抑制雄激素受体是前列腺癌药物治疗的首要目标，患者也可能对此类疗法产生耐药性。

这种耐药性往往与糖皮质激素受体有关。当治疗药物抑制雄激素受体时，糖皮质激素受体水平升高，能够补偿并替代雄激素受体的信号传导。然而，雄激素受体与糖皮质激素受体之间是否存在直接对话，目前还不清楚。

通讯作者、东芬兰大学生物医学研究所副教授Ville Paakinaho表示：“前列腺癌中雄激素受体和糖皮质激素受体之间的交互被忽视了。”

Paakinaho领导的研究团队利用全基因组深度测序技术和单细胞基因组学方法填补了这一空白。

当雄激素受体和糖皮质激素受体同时被激活时，前列腺癌细胞中糖皮质激素受体的结合位点数量会翻倍。这一效应由雄激素受体介导，它激活了DNA中的调控区域，使糖皮质激素受体能够与DNA结合。如果雄激素受体未被激活，糖皮质激素受体就无法与这些调控区域结合。

两种受体的激活协同影响了某些基因的转录调控，即雄激素受体和糖皮质激素受体的联合作用大于它们各自的作用。这不仅发生在单个癌细胞的水平，也发生在整个癌细胞群体的水平。

令人惊讶的是，研究发现这些协同效应主要针对的是抑癌基因，增加了其转录水平。利用患者数据进行的生物信息学分析表明，这些基因转录水平的升高对前列腺癌患者的生存有积极影响。

因此，糖皮质激素受体在前列腺癌中是一把双刃剑。它促进前列腺癌耐药性的形成，已被证明具有致癌作用。然而，本研究的结果表明，雄激素受体与糖皮质激素受体之间的对话抑制了前列腺癌细胞的分裂，进而抑制了肿瘤生长。

换句话说，糖皮质激素的作用在很大程度上取决于雄激素受体的活性。在雄激素受体存在的情况下，糖皮质激素受体具有抑癌作用；而当雄激素受体缺失时，糖皮质激素受体则促进癌细胞存活。

“了解这种交互有何影响以及如何利用这些知识来开发更好的治疗方法至关重要，”Paakinaho谈道。