Nature发现免疫反应途径的内部工作原理

每次癌细胞分裂，它都会对自身的DNA分子造成损害。研究人员长期以来一直想知道，尽管免疫系统一直在监视显示DNA损伤的细胞，但癌症是如何能够逃避人体自身防御系统的检测的。

北卡罗来纳大学医学院放射肿瘤学副教授Gaorav Gupta博士实验室发表在《自然》杂志上的新发现展示了cGAS-STING途径（细胞内激活炎症免疫反应必不可少的途径）是如何通过检测细胞内的DNA损伤来阻止癌症形成的。在这个过程中，研究小组发现了“解锁”cGAS/STING通路的“钥匙”，在健康状况下，cGAS/STING通路通常被关闭，以防止过度炎症。

Gupta说：“我们的研究结果表明，这一途径的缺失可能是导致乳腺癌细胞能够承受高水平DNA损伤而不被免疫系统识别的原因，我们非常有兴趣找到重新激活这一途径的方法，治疗甚至可能预防癌症的发展。”

释放cGAS的关键

一种被称为环GMP-AMP合成酶(cGAS)的酶以其作为免疫系统信使的作用而闻名。双链DNA病毒，如单纯疱疹和水痘，以及DNA受损的细胞被认为是对身体的威胁和浪费。作为回应，cGAS的任务是呼吁免疫系统寻找威胁并将其从体内消除。

早在2020年，北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院的 Robert McGinty博士、北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系的Pengda Liu博士和Qi Zhang博士就成为了第一批在cGAS方面取得里程碑式发现的研究团队。他们的论文发表在《科学》杂志上，揭示了cGAS被“锁定”是为了防止身体释放炎症免疫反应，除非绝对必要。

Gupta说:“它处于‘关闭’状态，因为它对组蛋白分子的亲和力比DNA本身强得多。组蛋白是包裹我们DNA的蛋白质。你可以把cGAS想象成通过与组蛋白的结合而被锁住，除非被一些钥匙打开，否则它无法履行识别DNA的职责。”

Gupta联系了同事，用他们之前开发并在那些研究中使用的分析方法来测试一个新的假设。Gupta很想知道，他的实验室正在研究的一种蛋白质MRE11是否也可能是将cGAS从组蛋白监狱中释放出来的关键。众所周知，MRE11可以识别DNA的破碎片段。事实上，研究人员发现MRE11在识别和结合断裂DNA的过程中，同时从组蛋白中释放cGAS。

“这很有趣，因为MRE11以检测和修复DNA损伤而闻名，但我发现的证据表明，MRE11起着不同的作用，即激活先天免疫系统，”Gupta实验室的博士后研究员、论文的共同第一作者Min-Guk Cho博士说。

炎症和细胞死亡之间的联系

研究人员还发现，当MRE11和cGAS相互作用时，它们会启动一种特殊形式的细胞死亡，称为坏死性坏死。与其他形式的细胞死亡相反，坏死性坏死导致细胞死亡，从而触发免疫激活，使身体更容易启动全力以赴的努力。

“将Mre11和cGAS与坏死下垂激活联系起来是抑制肿瘤形成的非常有效的方法。”“当MRE11和cGAS被受损的癌前细胞激活时，它们会合作激活一种增强免疫的细胞死亡形式，帮助我们的身体在细胞发展成癌症之前消灭它们。”

未来临床治疗与合作

Gupta和他在北卡罗来纳大学的同事们正在积极招募患者参加北卡罗来纳大学的一项临床试验，以检查放射和免疫疗法的结合作为治疗某些类型乳腺癌的一种手段。

有了这些新信息，研究人员将看到这一途径是否对这些疗法有更多或更少的反应，或者特定类型的疗法是否可以更有效地参与这一途径，从而改善临床结果。