饮食限制如何延缓大脑衰老和延长寿命

众所周知，热量限制可以改善健康，延长寿命，但它如何做到这一点，尤其是保护大脑，至今仍然是一个谜。巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的科学家们近日深入解析了一种名为OXR1的基因的作用，它对延缓衰老和延长寿命至关重要。

研究团队还展示了详细的细胞机制，说明了饮食限制如何延缓衰老，并减缓神经退行性疾病的进展。这项研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，还确定了年龄相关性神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

文章第一作者、巴克衰老研究所的Kenneth Wilson博士称：“当人们限制进食量时，他们通常认为这可能会影响他们的消化道或脂肪堆积，但不一定会影响大脑。事实证明，这种基因对大脑而言很重要。”

共同通讯作者、巴克衰老研究所的Pankaj Kapahi教授表示：“我们发现了一种神经元特异性反应，它介导了饮食限制对神经元的保护作用。间歇性禁食或热量限制等策略可能会提高这种基因的水平，从而介导其保护作用。”

了解对饮食限制的反应为何有差异

在限制热量后，不同个体和不同组织的反应存在很大差异，因此显然有许多未被发现的过程在起作用。启动这个项目的初衷是为了弄清为什么不同的人对饮食的反应不同。

研究团队首先扫描了大约200个具有不同遗传背景的果蝇品系。他们用两种不同的饮食喂养这些果蝇，一种是正常饮食，另一种是饮食限制（只有正常营养的10%）。他们鉴定出5个基因，这些基因的变异在饮食限制的情况下会对寿命产生显著影响，其中有2个基因可以在人类中找到对应的基因。

于是，他们选择其中一个基因进行深入研究，也就是果蝇的“mustard基因”（mtd）以及人类和小鼠的“抗氧化基因1”（OXR1）。该基因可保护细胞免受氧化损伤，但其发挥作用的机制尚不清楚。人类如果缺乏OXR1基因会导致严重的神经功能缺陷和过早死亡。在小鼠肌萎缩性侧索硬化症（ALS）模型中，额外的OXR1可以提高小鼠的存活率。

大脑衰老、神经变性和寿命之间的关联

为了弄清楚在神经元中活跃的基因如何影响整体寿命，研究团队开展了一系列深入分析。他们发现，mtd/OXR1的表达会随着年龄的增长而下降，而它与逆转运复合体（retromer）相互作用，这种复合体负责回收蛋白质和脂质。OXR1的缺失会破坏逆转运复合体的稳定性。

Wilson解释说：“逆转运复合体是神经元中的一种重要机制，因为它决定了所有进入细胞的蛋白质的命运。”逆转运复合体功能缺陷与年龄相关性神经退行性疾病有关，这些疾病可以通过饮食限制来保护，特别是阿尔茨海默病和帕金森病。

研究人员发现，当营养物质有限时，参与蛋白质再利用的逆转运复合体通路在保护神经元方面发挥了关键作用。他们发现，mtd/OXR1维持了逆转运复合体的功能，这是神经元功能、健康大脑衰老和寿命延长所必需的。

“饮食正在影响这个基因。在少吃一些东西后，你实际上加强了细胞中蛋白质的回收机制，因为你的细胞增强了OXR1的表达，” Wilson谈道。

研究小组还发现，提高果蝇体内的mtd表达可以延长它们的寿命，于是研究人员推测，在人类中，OXR1的过量表达可能有助于延长寿命。

“饮食会影响你身体内的所有过程，” Wilson说。“我认为这项研究支持了人们遵循健康饮食，因为食物的影响力比你想象得更大。”

OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction