PNAS：脂肪酸调节脂质生物合成的新途径

研究人员一直在研究转录因子SREBP，这是脂质生物合成的关键调节因子。位于细胞内质网(ER)的前体SREBP蛋白通过高尔基体转运到细胞核。在这里，它们促进与脂质生物合成相关的基因的转录，在调节胆固醇方面发挥关键作用。SREBP-1c是SREBP家族的一个特殊成员，已知可激活脂肪酸合成。有趣的是，这一过程受到多不饱和脂肪酸的抑制。然而，这一规定背后的确切机制仍有待阐明。

研究小组阐明了参与脂肪酸合成的蛋白SREBP-1c的一种新的裂解机制，并证实了脂肪酸对其的调控作用。SREBP-1c的裂解发生在内质网，位于内质膜的菱形蛋白酶RHBDL4被鉴定为SREBP-1c的新裂解酶。这一裂解过程被饱和脂肪酸激活，被多不饱和脂肪酸失活，表明RHBDL4的活性受到脂肪酸类型的调节。

此外，研究小组还发现了一种独特的机制，即VCP复合物从内质网中提取裂解的SREBP-1c蛋白。在缺乏RHBDL4基因并喂食高脂肪和高胆固醇饮食的小鼠肝脏中，SREBP-1c切割的激活被抑制。在野生型小鼠中观察到，这抑制了一组参与脂肪酸合成、多不饱和脂肪酸合成和摄取以及脂蛋白分泌的靶基因的表达，从而改善了脂肪肝的病理生理。

本研究发现的RHBDL4-SREBP-1c通路是一种由脂肪酸调节的脂质稳态机制。这一突破性的发现有望为开发由异常脂质代谢引起的代谢紊乱和生活方式相关疾病的新治疗策略铺平道路。

本工作由日本科学、教育、文化和技术省科学研究(C) 16K01811和19K11737 (to s- i.h)资助的创新领域科学研究资助项目(炎症细胞社会学)JP17H06395 (to hs)，科学研究(A) 15H02541和18H04051 (to hs);AMED- crest资助号16gm0910003h0002(给H.S.)，来自日本医学研究与开发机构;和小野医学研究基金会。