Cancer Cell新发现：致命的脑癌可以模仿健康的神经元

某些癌症更难治疗，因为它们含有的细胞能够伪装成健康细胞，高度熟练地逃避药物或我们的免疫系统。

例如，胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑癌，其特点是细胞可以模仿人类神经元，甚至可以生长轴突，并与健康的大脑神经元建立活跃的联系。这种癌症通常是致命的——确诊后的平均生存时间只有一年多——因为它几乎总是在最初治疗后复发，而且复发的肿瘤总是对治疗有抗药性。

但是现在，迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员和合作组织的一项新研究提供了对这种神经元模仿和潜在治疗方法的深入了解，以防止治疗耐药性。他们的研究发表在1月11日的《癌细胞》杂志上。

“我们的发现是通过一种独特的方法来研究胶质母细胞瘤的，”西尔维斯特的副主任Antonio Iavarone医学博士解释说，他和韩国国家癌症中心的Jong Bae Park博士一起领导了这项研究。Iavarone指出，他们使用了一个平台来研究胶质母细胞瘤细胞的全套蛋白质，也称为蛋白质组，以及这些蛋白质上的某些修饰，这些修饰表明细胞中酶的活性。

他补充说:“这些平台可以提供单个肿瘤的变化情况，这是你无法单独从遗传学中获得的。”

迄今为止最大的数据集

该研究小组收集了同类数据中最大的数据集，其中包括123名胶质母细胞瘤患者在诊断和初始治疗后复发时的匹配肿瘤样本。通过研究样本中肿瘤的蛋白质组和蛋白质修饰，研究人员能够检测到以前在检查肿瘤基因组或转录组(癌细胞中的RNA分子集合)的类似癌症研究中未见的重要变化。

据研究人员称，这项研究是科学家首次使用蛋白质组学来研究胶质母细胞瘤从可治疗到耐治疗的转变。通过观察癌症蛋白及其修饰，即一种被称为磷酸化的特殊修饰，他们证明，在治疗前，胶质母细胞瘤细胞处于增殖状态，细胞消耗能量进行自我复制。

由于癌细胞通常比健康细胞生长得快，许多化疗通过靶向自我复制的细胞功能起作用。但是，当肿瘤在胶质母细胞瘤患者身上复发几个月后，这些细胞看起来非常不同——更像健康的神经元。

研究人员断言，这种复制到神经元的转变有助于癌细胞避免被最初的胶质母细胞瘤治疗杀死，通常是化疗、放疗和手术的结合。

“肿瘤细胞实际上类似于正常的脑细胞，”西尔维斯特大学的助理科学家、该研究的主要作者之一西蒙娜·米格里奥齐博士说。“为什么?因为肿瘤细胞想要生存，它们想要活下去，它们能够通过模仿正常大脑获得治疗耐药性。”

发现胶质母细胞瘤的弱点

然后，作者使用他们的新数据集来确定可能杀死这些耐药癌症的潜在疗法，重点关注负责磷酸化其他蛋白质的激酶。Migliozzi和他的同事利用他们之前开发的一种机器学习方法，在神经元样胶质母细胞瘤中找到最活跃的激酶。激酶对许多不同的细胞功能都很重要，也是许多fda批准的抗癌药物的关键靶点。

有一种激酶脱颖而出:BRAF。编码该激酶的基因在某些癌症(包括黑色素瘤)中通常发生突变，但在胶质母细胞瘤中，BRAF蛋白水平升高而没有相应的基因改变。如果不检查癌症蛋白质组，研究人员就不会有这一重要发现。

然后，他们在培养皿中测试了现有的BRAF抑制剂vemurafenib对治疗耐药的胶质母细胞瘤细胞的作用，并在小鼠身上测试了患者来源的异种移植肿瘤。在这两种情况下，这种药物与化疗药物替莫唑胺联合使用，击倒了以前耐药的肿瘤。在小鼠模型中，BRAF抑制剂比单独化疗延长了动物的生存期。

未来的计划

Iavarone认为，他们预测胶质母细胞瘤最活跃激酶的人工智能算法可以应用于其他类型的癌症。他和他的研究人员正在努力开发一种临床试验，通过发现每种肿瘤中最活跃的激酶并用现有的激酶抑制剂进行治疗，利用人工智能来识别各种癌症的治疗弱点。

目前，Iavarone及其同事正在讨论vemurafenib或另一种BRAF抑制剂治疗胶质母细胞瘤的临床试验计划。他们计划从一开始就用抑制剂治疗试验患者，以防止癌症过渡到耐药状态。

“蛋白质组学为我们提供了更直接的蛋白质活性预测，”Iavarone说。“我们希望这种分析可以无缝地转化为临床，作为这种非常具有挑战性的疾病和其他耐药癌症的下一代精确疗法。”

“蛋白质组学为我们提供了更直接的蛋白质活性预测，”西尔维斯特大学副主任、该研究的主要作者Antonio Iavarone医学博士说。“我们希望这种分析可以无缝地转化为临床，作为这种非常具有挑战性的疾病和其他耐药癌症的下一代精确疗法。”