《eLife》裹在人体皮肤中的神经纤维如何获得感觉信号？

研究人员已经使用新的成像技术来探索神经-皮肤单元的功能和结构——神经系统和皮肤之间的联系。

今天发表在《eLife》杂志上的研究结果表明，神经-皮肤单元中的神经纤维通过一种称为角化细胞的皮肤细胞形成隧道，这一过程被称为鞘层。角化细胞的主要功能是产生角蛋白，形成皮肤的保护屏障，但这项研究支持了最近建立的观点，即这些细胞还通过与表皮内神经纤维(IENF)紧密相互作用，充当外部感觉的传感器和传递器。

研究结果可能会改变我们对身体如何处理外部刺激的理解。它们还可以为治疗小纤维病变患者开辟新的途径，小纤维病变是一种由神经系统小纤维损伤或功能障碍引起的疼痛症状。

传统上，人们一直认为，作用于身体的外部刺激是由被称为外周感觉神经元的特定神经细胞感知并传递到中枢神经系统的。然而，最近的研究表明，表皮角质形成细胞也可能在外部刺激的信息交流中发挥作用。在动物模型中，如果蝇，已经证明感觉神经元的轴突被类似于角质形成细胞的表皮细胞包裹，表皮细胞有助于传播外部刺激信号。由于IENF的小尺寸和表皮组织的密度，人类皮肤中角质形成细胞和神经纤维之间的相互作用很难识别。

“科学家们最近利用共聚焦显微镜成像技术证明了人类皮肤中角质形成细胞对神经纤维的鞘结构，”德国维尔茨堡大学医院神经内科的主要作者Christoph Erbacher(生物学家、博士后研究员)解释说。“然而，关于人类IENF嵌套的直接和系统的信息很少，发生的精确结构和分子过程仍然不清楚。”

Erbacher和同事们的目标是研究人类皮肤中感觉神经元和角质形成细胞之间的接触区。他们从三名健康志愿者身上采集样本，在高压下快速冷冻，并用固定液处理。使用相关的光学和电子显微镜方法，通过超分辨率阵列断层扫描，他们捕获了样品的非常详细的图像。他们的分析证实，在所有三个样本中，许多IENFs都被角质形成细胞包裹。他们还观察到六聚体43 (Cx43)簇，这是一种产生间隙连接通道的蛋白质复合物。这些通道允许小分子(如ATP)通过，从而实现细胞间的通信。

此外，他们通过在较厚的皮肤中识别出鞘层来验证他们的发现。为了做到这一点，他们从四名患有小纤维神经病变的患者和五名健康人身上采集了皮肤组织样本，并使用扩展显微镜创建了大而详细的图像。这使他们能够在整个表皮中追踪IENFs，并证实IENFs在整个样品中都被角质形成细胞包裹着。

接下来，该团队创建了一个感觉神经元和角质形成细胞的二维共培养模型，以模拟两种细胞类型之间的细胞相互作用。首先，感觉神经元和角化细胞被放置在不同的腔室中并形成簇。当研究人员移除了两种培养物之间的屏障时，他们观察到神经元积极地向角质形成细胞生长，建立接触并被包裹起来。他们还注意到，非鞘层神经元经常在角质形成细胞附近和上方通过。在这些传递位点，有Cx43簇-提示角化细胞和神经元之间细胞间通信的可能性。

然后，研究小组使用钙离子成像技术来观察这种交流是否发生了。他们发现角化细胞中的自发钙离子峰值先于神经元中的钙离子峰值。这表明在人类神经皮肤单元中，细胞间的信号传导发生在角质形成细胞和神经元之间。

作者警告说，由于需要处理大型超分辨率数据和复杂的分割挑战，他们的研究受到小群体的限制。他们认为，在未来的研究中，可以通过使用软件引导的图像采集来定位ienf，以及由人工智能引导的更复杂的深度学习算法来克服这些限制。

“我们已经研究了人类皮肤中的神经-皮肤单元，并提供了角化细胞和角化细胞与IENFs之间的Cx43接触部位的神经纤维鞘的证据，”资深作者、Würzburg大学医院神经内科教授Nurcan Üçeyler总结道。“这些发现对于更好地理解神经元和非神经元细胞在神经病变的发展和维持中的作用至关重要，并可能对未来的治疗方法产生重大影响。”

 Interaction of human keratinocytes and nerve fiber terminals at the neuro-cutaneous unit