Nature子刊新研究刷新了我们对基因调控的理解

人类生命的蓝图就在我们每个细胞核中的DNA中。在人类细胞中，大约6.5英尺的这种遗传物质必须被浓缩以适应细胞核。DNA凝聚不是随机的。为了正常发挥作用，遗传物质高度组织成环状结构，通常将对基因活性调节至关重要的广泛分离的基因组片段聚集在一起。在一篇发表在《自然通讯》上的新篇论文中，来自奥利弗·贝尔实验室的南加州大学干细胞科学家们阐述了这些环是如何帮助抑制或沉默基因活动的，对人类健康有潜在的深远影响。

该研究的第一作者Daniel Bsteh说:“需要一个精心安排的调节机制来确保体内的每个细胞都表达正确的基因集，以发挥其特定的功能。”他在奥地利科学院(IMBA)分子生物技术研究所开始了这项研究，并在南加州大学凯克医学院完成了这项研究。他目前是南加州大学诺里斯综合癌症中心的液体活检核心经理。

在这项研究中，Bsteh和他的同事们专门研究了被称为Polycomb repression Complexes 1和2 (PRC1和PRC2)的分子所抑制的发育基因。PRC1和PRC2是防止发育基因在错误的时间或错误的细胞中被激活的调节因子，这已被证明会导致细胞身份的改变，导致发育缺陷，或转化为癌细胞。

当PRC1和prc2抑制基因结合在一起时，基因组形成环。众所周知，环在激活基因方面发挥着作用，但研究环如何帮助抑制基因则更具挑战性。这是因为环与另一种称为组蛋白修饰的基因抑制机制相互依赖。

通过在小鼠胚胎干细胞中进行的基因筛选，科学家们发现了一种蛋白质PDS5A，它可以在不影响组蛋白修饰的情况下修饰环。这使得Bsteh及其同事能够专门研究环和3D基因组组织对基因沉默的影响。

PDS5A的缺失破坏了这些环，从而破坏了被抑制的发育基因之间的远距离相互作用。此外，循环基因一起维持沉默状态。当PRC1和prc2被抑制的基因在物理上分离时，消除了环路，通常沉默的基因以异常的方式被激活。

“PDS5A是一种更大的称为黏结蛋白的蛋白质复合物的亚基，它是3D基因组组织的主要调节器，众所周知，内聚蛋白突变会导致几种人类疾病，包括发育障碍和癌症。我们发现的惊人之处在于，它揭示了PRC 1和PRC 2的活性依赖于黏合蛋白对3D基因组组织的精确调节，这表明'黏合病'可能与异常发育的基因沉默有关。”