Nature子刊：开创性的将化学探针引入活细胞，靶向红斑狼疮

来自Scripps Research的科学家们已经开发出一种小分子，可以阻断与自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮(SLE)和克罗恩病)相关的蛋白质的活性。这种被称为SLC15A4的蛋白质一直被认为是“不可药物的”，因为大多数研究人员一直在努力分离这种蛋白质，确定它的结构，甚至确定它在免疫细胞中的确切功能——直到现在。

这项研究发表在2024年1月8日的《自然化学生物学》杂志上，表明该化合物成功地减少了小鼠炎症模型中的炎症，以及从狼疮患者身上分离出来的细胞。这为科学家们提供了一种新的工具来研究SLC15A4在自身免疫中的作用，也为进一步的临床前试验提供了一种潜在的新疗法。

化学系副教授、资深作者Christopher Parker博士说:“这是一个蛋白质在许多方面与疾病相关的例子，包括人类遗传学和各种疾病模型，但没有人能够开发出针对它的小分子。我们不仅创造了这样一种化合物，而且证实了它具有治疗效果。”

SLC15A4于2010年由Bruce Beutler医学博士首次发现，他当时是Scripps研究所的遗传学主席(他现在在德克萨斯大学西南医学中心)。他的工作证实了SLC15A4蛋白在控制免疫反应中起着关键作用，并且这种蛋白的高水平与炎症有关。Beutler和Ari Theofilopoulos(医学博士，现为免疫学和微生物学系名誉教授)也表明，从狼疮小鼠中去除SLC15A4基因可以改善狼疮的病情。

此后的其他研究发现，SLC15A4在一些狼疮和克罗恩病患者体内的水平较高，某些SLC15A4突变的人不太可能患上这些疾病。然而，研究人员一直在努力研究这种蛋白质。

“这是一种非常复杂的蛋白质，嵌入在免疫细胞内非常特定的膜上，当你把它从这种环境中移除时，它的表现就不太好了，这使得进行大多数典型的分析或药物筛选变得非常困难。”

然而，这一实验室开创了将化学探针引入活细胞并筛选探针与感兴趣的蛋白质(如slc15a4)结合的方法，而无需将蛋白质从细胞中的环境中移除。在这项新研究中，他们使用这种方法发现了九种不同的分子片段，它们都可以与人类免疫细胞内的SLC15A4蛋白结合。他们进行了各种各样的实验，以证明其中一个片段FFF-21在物理上附着在SLC15A4上，并阻碍其促进炎症的功能。

“这不仅有助于推进SLC15A4的研究，还验证了我们的整体方法。这种总体策略可以应用于许多其他具有挑战性的药物目标。”

研究人员继续制造了几十个FFF-21的修改版本，研究是否有更有效的效果。其中一种被称为AJ2-30的变体效果特别好。在多种细胞类型中，包括健康的人类免疫细胞和狼疮患者的细胞，AJ2-30阻断了SLC15A4的功能并停止了炎症。当细胞缺乏SLC15A4基因时，药物不再起作用，这证实了它与SLC15A4的相互作用是关键。进一步实验发现，AJ2-30不仅能阻断SLC15A4，还能使其被细胞降解。

Teijaro说:“直到现在，我们还不知道药物阻断SLC15A4是否能减轻狼疮的一些细胞症状，但在这篇论文中，我们证明了这一点。”“我们还没有其他疾病的数据，但我们怀疑，像这样的分子可能对许多其他自身免疫性疾病有效。”

在AJ2-30或相关化合物进行临床测试之前，还需要进一步的研究，但研究人员表示，阻断SLC15A4的能力为研究和最终治疗自身免疫性疾病打开了新的大门。该团队正计划设计新的改进版本的药物，以继续研究。