gartisertib对患者源性胶质母细胞瘤细胞系的ATR抑制作用

“[…本研究确定gartisertib在患者源性胶质母细胞瘤细胞系中是一种有效的ATRi。”

一篇新的研究论文于2024年1月16日发表在Oncotarget的第15卷，题为“在患者源性胶质母细胞瘤细胞系中，使用gartisertib抑制ATR可增强细胞死亡并与替莫唑胺和放疗协同作用”。

胶质母细胞瘤细胞可以通过DNA损伤反应(DDR)机制，激活细胞周期阻滞和DNA修复途径，限制替莫唑胺(TMZ)和放射治疗(RT)的DNA损伤作用。共济失调毛细血管扩张和rad3相关蛋白(ATR)在化疗和放疗引起的下游DDR激活引起的DNA损伤的识别中起关键作用。

在这项新研究中，来自纽卡斯尔大学、亨特医学研究所、GenesisCare、QIMR Berghofer医学研究所和格里菲斯大学的研究人员Mathew Lozinski、Nikola A. Bowden、Moira C. Graves、Michael Fay、Bryan W. Day、Brett W. Stringer和Paul A. Tooney研究了ATR抑制剂gartisertib单独使用以及与TMZ和/或RT联合使用在多种患者源性胶质母细胞瘤细胞系中的活性。

“使用12个患者来源的胶质母细胞瘤细胞系，我们研究了gartisertib的化疗和放射增敏作用，gartisertib是一种有效的选择性ATR抑制剂[26]，在晚期实体瘤患者(NCT02278250)的1期临床试验中被探索过。”

研究小组表明，单独使用gartisertib可有效降低胶质母细胞瘤细胞系的细胞活力，其敏感性与DDR突变的频率和G2细胞周期途径的高表达有关。ATR抑制与TMZ和RT联合治疗显著增强细胞死亡，并显示出比TMZ+RT治疗更高的协同作用。MGMT启动子未甲基化和TMZ+RT耐药的胶质母细胞瘤细胞对gartisertib也更敏感。gartisertib治疗的胶质母细胞瘤细胞的基因表达分析鉴定了先天免疫相关途径的上调。

“总的来说，这项研究确定了ATR抑制是一种增强胶质母细胞瘤标准治疗的dna损伤能力的策略，同时提供了ATR抑制诱导先天免疫基因特征的初步证据，值得进一步研究。”