PNAS：线粒体-内质网破坏和TBK1活性丧失

日本名古屋大学的研究人员发现，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(也称为Lou Gehrig's病)的进展与线粒体相关膜(MAM)的破坏之间存在关系，线粒体相关膜是线粒体和细胞内质网(ER)之间的接触点。这一发现发表在《美国国家科学院院刊》上，为这种神经退行性疾病背后的机制提供了重要信息。 

ALS是一种影响运动神经元的复杂疾病。先前的研究发现，线粒体(身体的能量生成细胞)和内质网(一种复杂的膜网络，用于蛋白质合成、代谢和钙储存)都参与其中。MAM是内质网与线粒体交界的地方。虽然线粒体和ER异常，特别是在MAM，在疾病的进展中起作用，但其机制尚不清楚。 

一种可能的药物是坦克结合激酶1 (TBK1)，这种酶在各种生物过程中起着至关重要的作用，包括炎症和清除细胞中受损的蛋白质。它的破坏在许多疾病的发展中是重要的。虽然TBK1基因突变导致ALS，但TBK1功能障碍如何导致其发展尚不清楚。 

名古屋大学环境医学研究所的山中浩司领导的一个研究小组与医学研究生院的Katsuno正久合作发现，ALS患者的大脑和脊髓组织以及MAM紊乱的小鼠的TBK1活性降低。 

该研究的第一作者Seiji Watanabe解释说:“TBK1对运动神经元的应激反应至关重要。如果我们减少它的活动，它将导致对压力源的耐受性降低，导致神经毒性和最终的运动神经元死亡。这一发现尤其重要，因为异常的蛋白质积累和由此产生的压力会导致ALS和其他神经退行性疾病。” 

ALS患者MAM紊乱时，TBK1活性降低。当研究人员给老鼠注射亚砷酸盐时，他们发现老鼠表现出与ALS类似的运动问题。亚砷酸盐是一种降低TBK1活性并破坏MAM的物质。 

Yamanaka补充说:“我们的研究强烈表明，MAM通过TBK1激活显著影响运动神经元的应激反应。我们的研究与报道TBK1突变导致ALS的人类遗传学研究一致。恢复TBK1活性成为对抗ALS的潜在治疗策略，为未来的研究努力指明了一个有希望的方向。” 

通过关注TBK1通路，研究人员发现了开发治疗ALS和其他可能的脑部疾病的新方法的关键基础。Yamanaka说:“我们希望这些结果能导致未来ALS新的治疗策略的发展。”“在未来的项目中，恢复TBK1的活性(或功能)可能是治疗ALS的一种治疗策略。”