Nature子刊:生物钟基因对肿瘤的影响因环境而异


  发布日期: 2024年01月30日

  来源:AAAS

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Nature子刊:生物钟基因对肿瘤的影响因环境而异

美国Ludwig癌症研究所的一项新研究发现,生物钟在癌症中发挥的作用因环境而异。生物钟(昼夜节律)使生理和细胞活动与昼夜周期同步,通常被认为具有抑制癌症的作用。

共同通讯作者、Ludwig癌症研究所科学主任Chi Van Dang博士表示:“许多证据表明,癌细胞中的生物钟被破坏,因此我们预计其破坏也会驱动黑色素瘤小鼠模型的肿瘤生长。然而,与我们的预期相反,我们发现Bmal1的缺失反而抑制了小鼠黑色素瘤的生长,Bmal1是细胞时钟的主要调控因子。”

这项研究成果于1月20日发表在《Nature Communications》杂志上,揭示了一些过去未知的癌症治疗耐药的分子机制。

在健康细胞中,代谢活动的强度会随着生物钟而摆动。然而,癌细胞会重塑代谢,以确保稳定供应无限增殖所需的原材料。由于昼夜节律执行的休息时间会破坏这一计划,因此它们往往会打破生物钟。

然而,缺乏Bmal1的黑色素瘤生长缓慢。为了解释这一点,研究人员分析了黑色素瘤细胞中的基因表达变化情况。他们发现,Bmal1的缺失会影响另一调控基因HIF1的表达,而HIF1能够帮助癌细胞适应许多实体瘤中普遍存在的低氧条件。他们还发现,在缺乏Bmal1的黑色素瘤细胞中,高水平表达HIF1可以恢复这些细胞生成肿瘤的能力。

那么,如果Bmal1的表达水平足够高,它会抑制肿瘤吗?显然不会。“这一发现有点匪夷所思,”Dang说。“这不符合我们的预期。”

于是,研究人员全面分析了过表达Bmal1的细胞中的蛋白质相互作用。他们发现,Bmal1会与一种参与细胞运动的蛋白质MYH9结合,而MYH9被认为是一种肿瘤抑制因子。除了确定MYH9抑制肿瘤发生的机制外,他们还发现,删除黑色素瘤细胞中的MYH9基因会提高它们形成肿瘤的能力。

Bmal1对MYH9的隔离诱导细胞分子信号网络发生了几种变化。然而,它的效应是将黑色素瘤细胞恢复到一种发育不成熟的 "间质 "状态,这种状态在人类肿瘤中可见,并与免疫疗法的耐药性有关。事实上,研究人员发现,高水平表达Bmal1的黑色素瘤细胞会在小鼠体内形成耐受免疫疗法的肿瘤。

利用先进的显微镜技术,他们表明过表达Bmal1的肿瘤带有间质状态的分子标志物。他们还证明,小鼠体内的这些肿瘤会耐受免疫疗法,因为它们没有被靶向癌细胞的免疫细胞充分浸润,而是倾向于容纳免疫抑制细胞。

“我们的研究结果从总体上表明,Bmal1驱动了黑色素瘤的肿瘤发生和治疗耐药性,这表明这种调控蛋白对肿瘤发生的影响很可能因癌症类型而异,”Dang说。“它们还可能有助于解释最近的一项发现,即高水平表达Bmal1的前列腺肿瘤会抵抗雄激素疗法——不过这还需要进一步研究证实。”

除此之外,这些发现还为研究肿瘤可塑性和癌症耐药机制开辟了新的途径,Dang实验室如今将继续开展这方面的研究。


 

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