Cell Genomics：自闭症变异有何影响？可能取决于3D结构

一项新的研究表明，一些与自闭症谱系障碍（ASD）相关的新发变异（de novo variants）的影响取决于这些变异在基因组中的3D位置。

这篇题为“Topologically associating domains define the impact of de novo promoter variants on autism spectrum disorder risk”的论文于1月26日发表在《Cell Genomics》上。

共同通讯作者、日本理化学研究所脑科学中心的Atsushi Takata表示：“我们的研究结果可能有助于自闭症患者的风险预测，尤其是那些蛋白质编码区没有致病突变的外显子组阴性病例。”他认为这项研究的分析方法有助于更好地了解非编码突变在人类复杂性状和疾病中的作用。

在这项研究中，Takata及其同事开展了一项荟萃分析，覆盖了5,044名自闭症患者、4,095名未患病的兄弟姐妹及其父母的全基因组序列。

他们特别关注了富含调控元件的拓扑相关结合域（TAD）中与自闭症相关的新发变异，包括15,376个基因启动子变异。这项工作使得人们能够考虑自闭症基因启动子变异的基因调控后果，同时揭示拓扑相关结合域与启动子新发变异之间的相互作用。

“尽管目前已知TAD会调控神经发育，特定TAD边界的破坏会导致神经发育障碍综合征，但是据我所知，这是第一项以统计学方法证明自闭症与TAD相关基因调控机制之间存在直接关联的研究，”Takata补充说。

研究人员发现，在自闭症患者中，特定的TAD集中在启动子区域的新发变异中，并表明这些区域中的常见变异也赋予了自闭症的遗传性。例如，在一项TAD组关联研究中，他们强调了与自闭症相关的启动子新发变异与1号染色体和13号染色体上的TAD存在关联。

通过对iPSC诱导的神经元开展一系列后续实验，他们发现自闭症中可能有害的启动子新发变异会影响同一TAD中的多个基因，导致自闭症相关基因的整体失调。

“我们的结果表明，TAD及其基因内容定义了启动子新发变异对自闭症风险的影响，”作者说。他们还认为，TAD与适当基因的整合有助于更好地了解罕见的非编码变异在复杂疾病和性状中的作用。