同济大学最新Nature发文：决定铁死亡敏感性的关键因子

同济大学又一重要科学发现为肿瘤、器官损伤等疾病治疗带来新思路。北京时间2月1日零点，同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上发表了题为“7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity”（7-脱氢胆固醇决定铁死亡敏感性）的论文，揭示胆固醇合成通路关键酶能通过调控中间代谢物7-脱氢胆固醇的水平，调控与肿瘤、器官缺血再灌注损伤等多种疾病密切相关的铁死亡的敏感性。这也是时隔2个月，同济大学教授科研成果再登《自然》。

这一重要发现为代谢稳态维持与细胞命运决定之间的调控机制提供了新的理论依据，也为治疗肿瘤及缺血再灌注器官损伤提供了潜在的靶点和策略。

程序性细胞死亡与肿瘤、心脑血管等重大疾病的发生发展密切相关，铁死亡是近年来鉴定的一种由铁依赖的磷脂过氧化引起的新型细胞死亡形式。为全面解析铁死亡的具体调控机制，研究团队通过全基因组CRISPR筛选技术，发现远端胆固醇合成通路关键酶能够差异调控铁死亡敏感性，并通过一系列实验确定了远端胆固醇合成通路中的中间代谢物——7-脱氢胆固醇的水平直接影响细胞对铁死亡的敏感性。

分子机制方面，研究团队发现7-脱氢胆固醇主要通过B环中存在的5,7-不饱和双键发挥抗磷脂过氧化的功能，从而抑制铁死亡的发生。有趣的是，研究团队发现麦角固醇（真菌中的主要甾醇形式）在B环中也存在5,7-不饱和双键，同样能够抑制磷脂过氧化及铁死亡的发生，提示这一类5,7-不饱和甾醇抑制磷脂过氧化的功能具有一定的普适性及保守性。

铁死亡在癌症和器官缺血再灌注损伤疾病中发挥着重要但不同的功能。研究团队证明，通过靶向抑制远端胆固醇合成中关键酶来调控7-脱氢胆固醇的水平，可能成为临床治疗肿瘤或器官损伤的新靶标。在肿瘤治疗方面，研究团队发现一些肿瘤细胞系的生存依赖于7-脱氢胆固醇，而抑制这类肿瘤细胞中7-脱氢胆固醇的产生能够直接诱导铁死亡的发生，抑制肿瘤的生长。而在器官损伤治疗方面，研究团队发现通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体积累7-脱氢胆固醇，并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。

王平教授表示，通过靶向调控7-脱氢胆固醇的水平，有望为癌症、缺血再灌注器官损伤等多种疾病的治疗带来新思路、新策略。

同济大学为论文的第一完成单位，王平教授为论文的唯一通讯作者，同济大学医学院博士后研究人员李亚旭、博士研究生冉巧、博士后研究人员段秋慧和同济大学附属第十人民医院研究员金佳丽为该论文共同第一作者。该研究同时得到了斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授、中科院药物所周虎教授/朱瑱韵老师、中科院营养所/香港城市大学尹慧勇教授/陈欣、上海交通大学医学院附属新华医院陈世礼博士、中科院营养所翟琦巍教授/王汇博士和同济大学附属第十人民医院秦环龙教授等团队的合作和大力支持，也得到了同济大学邱安东教授、李永勇教授、北京大学王初教授、四川大学张祯威教授及中科院上海生化与细胞所王红艳教授等提供的技术指导。本项研究获得了国家自然科学基金委国际合作项目、重点项目以及科技部国家重点研发计划等项目的资助。

王平教授长期致力于肿瘤微环境基础与转化研究，围绕肿瘤代谢和免疫微环境的调控机制寻找新靶点，开发肿瘤干预新策略。近年来，该团队在Nature、Cancer Cell（2023，2018）、Immunity、Molecular Cell、Cell Research、Developmental Cell、J Clin Invest等国际知名期刊上发表了多篇关于肿瘤微环境基础与转化方面的重要研究成果。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06983-9