湿疹儿童易患哮喘和食物过敏？基因变异解释背后的关联

特应性皮炎（AD，也称为湿疹）是一种常见的慢性炎症性皮肤病。由于患者往往合并其他特异性疾病，比如过敏性鼻炎和哮喘，故被认为是一种系统性疾病。在发达国家，大约10-20%的儿童患有特应性皮炎，我国的AD患病率低于发达国家，不过近十年来增长迅速。

近期的一项研究发现，KIF3A基因中的两个常见变异增加了年幼儿童患特异性皮炎的风险。反过来，这可能使环境因素更容易穿过皮肤屏障，随着儿童长大而发展成食物过敏和哮喘。

这项研究由美国辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员领导，于8月14日发表在《Nature Communications》杂志上。它为特应性皮炎的分子机制研究带来了新的思路，有望确定哪些湿疹儿童更容易发展成其他过敏性疾病。

之前的研究表明，纤毛结构基因 – 驱动蛋白家族3A（KIF3A）中的遗传变异与特异性皮炎、哮喘等疾病相关。KIF3A编码纤毛组分kinesin-2的一个亚基，是形成初级纤毛所必需的。尽管人们已经重复了这种遗传关联，但对其中的潜在机制还不了解。

疾病相关的KIF3A SNP

研究人员发现，在与特异性皮炎相关的KIF3A SNP中，大约三分之一产生了新的CpG位点。因此，遗传变异与DNA甲基化和CpG位点高度相关。他们将单核苷酸多态性与表观遗传学和基因调控联系起来。

在这项研究中，研究人员整合了人类和小鼠研究，以解析KIF3A中两种常见的SNP（rs11740584和rs2299007）增加特异性皮炎风险的机制。他们发现，rs11740584和rs2299007风险等位基因会创建新的CpG位点，推测它们可能通过改变甲基化水平来调节KIF3A的表达。

之后，他们招募了携带1个或2个替代等位基因的个体，以及年龄和性别匹配的对照。他们测定了皮肤和鼻粘膜上皮细胞的甲基化水平，发现对照个体的甲基化水平非常低，但携带1个或2个替代等位基因的个体存在不同程度的甲基化。同时，利用等位基因特异性qPCR，他们发现替代等位基因导致KIF3A的表达下调17-19%。

皮肤屏障功能受到破坏

研究人员假设，KIF3A的表观遗传学变化可能与个体的皮肤屏障功能破坏有关。为了解决这个问题，他们评估了反映皮肤屏障功能的经皮水分流失（TEWL）。他们发现，rs11740584和rs2299007位点的甲基化水平与皮肤屏障功能异常有着密切的关联。

为了直接证明Kif3a表达下降导致皮肤屏障功能异常，他们生成了Kif3aK14∆/∆小鼠，其表皮缺乏Kif3a的表达。与Kif3a+/+对照小鼠相比，Kif3aK14∆/∆小鼠有着更高的经皮水分流失，表明皮肤屏障受到破坏。同时，他们还观察到Kif3aK14∆/∆小鼠皮肤厚度增加，这可能是早期细胞增殖的结果。

研究人员接下来对表皮进行转录组分析，以便深入了解小鼠中观察到的表型。他们对8周大的Kif3a+/+和Kif3aK14∆/∆小鼠表皮进行RNA测序，发现基底细胞标志物角蛋白5（keratin 5）上调，而粘附连接和紧密连接标志物E-cadherin和claudin-1失调。这些数据支持了Kif3a在皮肤稳态中的作用，Kif3a的缺失导致基底细胞层过度增殖，以及粘附和紧密连接蛋白的定位发生改变，这也许导致经皮水分流失增加。

最后，研究人员利用烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的皮肤暴露来模拟特应性皮炎。与Kif3a+/+对照小鼠相比，Kif3aK14∆/∆小鼠在暴露于烟曲霉过敏原后经皮水分流失增加，表皮厚度也明显增加。因此，Kif3aK14∆/∆小鼠的皮肤屏障受到破坏，在暴露于过敏原后更容易发展成特应性皮炎的特征。

辛辛那提儿童医院的研究人员之前就发现，肺部组织中的KIF3A功能异常会导致哮喘。同样，肠道组织中KIF3A功能异常会增加食物过敏的风险。如今，这项研究将这两种过敏风险与受损的皮肤屏障相关联，有助于人们更好地了解皮肤、肠道和肺部健康之间的关系。