Science子刊：供体细胞输注先于器官移植，可能需要较少的免疫抑制

一项为期一年的I期临床试验的数据表明，对接受肝移植的人进行供体细胞治疗可以安全地平静受体的T细胞，并可能降低其免疫系统排斥移植器官的风险。该试验发现，接受供体来源的调节性树突状细胞(DCreg)输注的患者表现出与接受标准免疫抑制(IS)药物的个体相似的抗移植免疫反应下降。

匹兹堡大学医学院的科学家报告了早期的临床试验结果，指出了一条途径，可以使器官移植受者免于长期使用免疫抑制剂的严重副作用——包括癌症、糖尿病、肾衰竭和对感染的易感——允许他们在不排斥移植器官的情况下断奶免疫抑制剂。

“这些试验结果非常令人鼓舞，”Angus W. Thomson博士说，他是匹兹堡大学免疫学和外科的杰出教授，也是托马斯E.斯塔兹移植研究所的成员。“现在，我们看到初步的证据表明，这种干预正在改变受体的免疫反应，我们可以安全地减少甚至退出免疫抑制。如果患者不再无限期地依赖免疫抑制剂，这将是对移植界的重大服务。”通讯作者Angus W. Thomson及其同事在《Science Translational Medicine》杂志上发表了一篇论文，概述了这项研究的细节和结果。

作者指出，器官移植作为终末期疾病治疗选择的“显著成功”与安全有效的抗排斥药物的发展有关。“然而，目前使用的免疫抑制剂非特异性地抑制宿主反应，除了极少数例外，必须无限期服用以确保移植物存活。”长期接受抗排斥治疗的个体可能容易出现严重的感染并发症、癌症和潜在的严重脱靶副作用，包括心血管问题。研究小组指出:“因此，尽管肾脏或肝脏同种异体移植在一年内的存活率很高(>90%)，但长期结果仍然很差，10年的平均存活率只有60%。”

能否实现更好的长期移植和患者生存将取决于诱导供体特异性免疫耐受的策略的发展，并将允许供体受体在几年内减少或停止免疫抑制治疗。

肝脏的再生能力意味着人们可以将自己的一部分肝脏捐献给其他需要的人。在供者体内留下的部分肝脏和给受者的部分肝脏都会重新长出完全大小的肝脏。这被称为活体肝脏移植，简称LDLT。

在报道的I期试验中，Thomson与Starzl移植研究所临床主任、UPMC移植部主任Abhinav Humar医学博士及其同事合作，15名计划接受LDLT的患者也接受了供体DCreg输注。然后将这些“研究”患者与另外40名接受LDLT的标准护理(SOC)患者进行比较，这些患者未接受供体免疫细胞输注。

在试验过程中，在手术前几周，研究小组从试验患者的献血者身上采血，并分离出单核白细胞。然后，他们诱导单核细胞产生调节性树突状细胞，这是一种免疫细胞，可以帮助免疫系统的其余部分区分必须从身体的某些部分清除的外来入侵者。作者解释说:“调节性树突状细胞(DCreg)是先天免疫细胞，在临床前模型中下调同种免疫反应。”评估DCregs减轻宿主免疫反应性的能力是有充分理由的，这可能允许在临床器官移植中安全最小化或早期退出免疫抑制(IS)治疗。

在肝移植手术前一周，新制造的DCregs被注入肝受体患者体内。肝移植手术正常进行，患者接受免疫抑制药物治疗，就像他们没有接受DCregs一样。

新报道的12个月(12M)试验的主要目标是确定细胞治疗的可行性和安全性。结果显示，接受DCreg输注的研究患者与标准治疗患者之间没有安全性差异。此外，在仍能及时进行移植的情况下，将DCreg输注加入临床工作流程是可行的。“在所有研究患者中，供体来源的DCreg输注耐受良好，”作者指出。“在术后并发症或活检证实的急性排斥反应方面，与12M以内的SOC患者相比没有差异。”

研究人员还检查了两组患者免疫活性的差异。移植一年后，他们发现接受DCreg输注的患者表现出其他免疫细胞的减少，这些免疫细胞会对移植的肝脏产生负面反应。在动物研究中，这种减少使研究人员能够成功地使动物摆脱免疫抑制剂。他们写道:“观察到的效应CD8+ T细胞和NK细胞反应的下调可能有助于减少对IS药物治疗的依赖，并诱导手术移植耐受。”

有趣的是，移植的DCregs在受体患者体内只持续了几天。但在此期间，他们能够产生外泌体，这些外泌体允许细胞通过将信息从一个细胞传递到另一个细胞来进行交流，从而影响各种细胞行为。Thomson说:“我们相信这些来自供体的外泌体可以预先调节潜在的LDLT受体，使其认为供体细胞是安全的。”移植一年后，临床医生将决定哪些患者可以开始逐渐停用免疫抑制剂。时间会证明我们的方法是否有效。”作者进一步指出，“现在需要对更多的dcreg输注患者进行分析，以扩展与临床结果相关的机制理解，这可能为进一步评估和发展这种创新的器官移植细胞治疗方法奠定基础。”

Thomson和他的团队将继续跟踪试验参与者，并计划在大约一年内报告更多的结果。