复制压力基因TUG1成为对抗肿瘤新靶标

名古屋大学的一项新研究揭示了癌细胞如何应对复制压力和牛磺酸上调基因1 (TUG1)的作用之间的关键联系。通过用一种药物靶向TUG1，研究人员能够控制小鼠脑肿瘤的生长，这表明了一种对抗恶性脑肿瘤(如胶质母细胞瘤)的潜在策略。

首席研究员Yutaka Suzuki教授说:“这些发现有可能转化为治疗应用，因为TUG1在胶质母细胞瘤中高度表达。在这项研究中，我们成功开发了一种名为TUG1-DDS的治疗药物，它可以选择性地靶向TUG1。它能显著抑制肿瘤生长，提高生存率，尤其是与替莫唑胺标准治疗联合使用时。因此，它是一种治疗胶质母细胞瘤的潜在有效药物。”

为了了解TUG1如何潜在地治疗最危险的脑癌形式，了解癌症如何使宿主细胞的常规过程对抗自己，从而创造一个有利于癌细胞生长的环境是很重要的。即使是基本的细胞过程，如复制，也被用于癌症的优势。

当细胞分裂时，它会复制自己的DNA，这样两个细胞就有了完整的遗传信息。双链DNA被解开并分离成两条单链，每一条单链都作为模板，通过与RNA结合产生两个相同的副本。一种称为R环的DNA:RNA混合结构有助于解开DNA，并在DNA解开时使其稳定。

为了改善癌细胞的生存条件，侵袭性细胞阻碍了DNA复制的自然过程。细胞诱导复制应激(RS)，导致DNA链断裂和不配对的单链DNA增加。其结果是基因组的不稳定，有利于肿瘤的生长。

癌细胞有一个棘手的平衡行为，因为增加的活性可能会适得其反。RS和R环的积累也可导致癌细胞死亡。为了调节基因组，癌细胞转向长链非编码RNA (lncRNAs)，这使它们能够修复自己的DNA损伤并去除不需要的R环。

在这项由名古屋大学医学院的Yutaka Kondo和Miho Suzuki领导的新研究中，研究人员确定了lncRNA TUG1的作用。他们发现TUG1与两种蛋白质DHX9和RPA32一起抑制潜在有害的R环。综上所述，TUG1-RPA-DHX9相互作用是调节已知易受DNA损伤和突变影响区域R环不可或缺的机制。他们的研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。

Kondo和Suzuki还发现TUG1在RS的作用下迅速上调，当他们降低TUG1在癌细胞中的表达时，他们发现了严重的DNA损伤和细胞死亡。Suzuki博士说:“看到TUG1的表达迅速增加以应对复制压力是令人兴奋的。通常情况下，蛋白质对刺激的反应需要几个小时或更长时间才能增加，但RNA可以快速合成。TUG1是一种RNA分子，在复制压力下会立即增加，这表明有必要对危急情况做出快速反应。这些发现为其他癌症的治疗提供了希望。TUG1抑制剂也被发现对其他类型的癌症有效，如胰腺癌和卵巢癌。因此，我们的新疗法TUG1-DDS也可能对其他表达TUG1的癌症类型有效。”