Nature子刊：“爆炸性”细胞死亡

这项研究可以解释为什么有些人患炎症性肠病的几率会增加，或者对沙门氏菌等细菌感染的反应会更严重。

研究摘要：

• MLKL是一种触发坏死性细胞死亡的必要基因，这是一个保护我们身体免受感染的自然过程。对一些人来说，这个过程可能会出错，引发严重的组织损伤。

• 一项研究发现，全球多达3%的人口携带一种基因变异，这种变异可以增强MLKL杀死细胞的能力。

• 这一发现可能会导致未来更好的针对炎症和其他疾病的个性化治疗。

“爆炸性”细胞死亡的免疫能力

每分钟，我们体内都有数百万个细胞故意死亡。细胞死亡是保护我们身体免受疾病侵害的一个重要过程，它可以清除不需要的、受损的或危险的细胞，防止病毒、细菌甚至癌症的传播。

WEHI的Sarah Garnish博士是这篇论文的第一作者，他说，虽然细胞死亡的类型多种多样，但坏死性坏死的特点是其剧烈程度——细胞本质上是爆炸，这对体内其他细胞发出警报，让它们做出反应。

“在病毒感染的情况下，这是一件好事，坏死性坏死不仅杀死被感染的细胞，而且指示免疫系统做出反应，清理东西，并开始更具体，更持久的免疫反应，”Garnish博士说。

“但当坏死不受控制或过度时，炎症反应实际上会引发疾病。”

遗传刹车

坏死的守门人是基因MLKL。当身体需要用大量的火力触发细胞死亡反应时，通常控制MLKL的细胞制动器被释放。然而，我们中的一些人使一种形式的MLKL与脆弱的刹车。

Garnish博士和她的合著者第一次在人口水平上量化了这一点。

“对我们大多数人来说，当身体告诉它停止时，MLKL会停止，但2-3%的人有一种对停止信号反应较弱的MLKL，”Garnish博士说。

“虽然2-3%看起来不多，但当你考虑到全球人口时，这意味着有数百万人携带这种基因变异的副本。”

项目负责人Joanne Hildebrand博士说，这项研究表明，这种常见的基因变化可能与一个人的生活方式、感染史和更广泛的基因构成相结合，从而增加患炎症性疾病和对感染产生严重反应的风险。

这被称为多基因风险——多个基因对形成某种特征或状况的综合影响。

Joanne Hildebrand博士说:“以2型糖尿病为例，仅仅一个基因的改变就能决定一个人是否会患上这种疾病，这种情况很少见。”

“相反，许多不同的基因以及饮食和吸烟等环境因素都起着作用。”

Joanne Hildebrand博士说，这并不是直接将MLKL基因的差异与某人患上某种特定疾病的几率联系起来那么简单。

“我们还没有将这种MLKL基因变体标记为任何一种特定疾病，但我们看到了它与其他基因变体和其他环境线索结合起来影响炎症反应强度的真正潜力。”

走向个性化医疗

自20多年前在WEHI实验室偶然出现以来，我们对MLKL的理解已经走过了很长的路。今天的研究为未来的测试和筛查打开了大门，以确定疾病的风险。

基因组测序正变得越来越便宜，越来越容易获得。随着研究人员获得的基因组数据越来越多，他们将常见的基因变异(如MLKL所描述的基因变异)与疾病联系起来的可能性也增加了。

在未来，研究人员希望查明基因变化，这些变化可能意味着某人更有可能患有严重的COVID-19病例，或者在化疗后不太可能恢复过来。

Garnish博士说:“像这样的每一条信息都有助于我们使个性化医疗更加现实。”

WEHI团队也在调查在某些情况下不受控制的坏死是否有益。例如，携带MLKL基因变体的人是否对某些病毒有更强的细胞防御反应?

Garnish博士说:“像这样的基因变化通常不会随着时间的推移在人群中积累，除非有原因——它们通常会被传递下去，因为它们做了一些好事。”

“我们看到了这种基因变化的负面影响，但我们也在寻找好处。”

这项研究得到了国家卫生和医学研究委员会、维多利亚州政府、澳大利亚政府研究培训计划津贴奖学金和温迪·道塞特奖学金的支持。

Journal Reference:

1. Sarah E. Garnish, Katherine R. Martin, Maria Kauppi, Victoria E. Jackson, Rebecca Ambrose, Vik Ven Eng, Shene Chiou, Yanxiang Meng, Daniel Frank, Emma C. Tovey Crutchfield, Komal M. Patel, Annette V. Jacobsen, Georgia K. Atkin-Smith, Ladina Di Rago, Marcel Doerflinger, Christopher R. Horne, Cathrine Hall, Samuel N. Young, Matthew Cook, Vicki Athanasopoulos, Carola G. Vinuesa, Kate E. Lawlor, Ian P. Wicks, Gregor Ebert, Ashley P. Ng, Charlotte A. Slade, Jaclyn S. Pearson, André L. Samson, John Silke, James M. Murphy, Joanne M. Hildebrand. A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-41724-6