理解记忆的形成和检索方式对精神病学、神经学和神经退行性疾病来说至关重要,并且有可能帮助人们清除遭遇精神障碍后的不良记忆。

在巩固记忆方面,主要涉及两个广泛研究领域:记忆检索和新记忆强化。第一个广泛的发现是,在记忆再巩固过程中,脑内记忆形成相关区域翻译控制(激活基因到形成新蛋白的过程)发生改变。第二个广泛的发现是,表观遗传学机制(无需改变DNA序列,而是通过各种分子修饰改变基因活性)在巩固或加强记忆过程中以某种方式积极参与。二者之间有何联系?

现在,阿拉巴马大学的研究人员在《Journal of Neuroscience》上发表研究,找到了将表观遗传变化与翻译控制变化联系起来的新机制。文章报道,在恐惧记忆再巩固过程中,大鼠海马中几种特殊的表观遗传变化通过Pten基因控制大脑神经元下游翻译调节。受PTEN酶水平影响,下游靶标AKT-mTOR途径,它是参与记忆再巩固最主要的翻译控制途径之一。PTEN被认为是AKT-mTOR的强有力抑制剂,但是此前未发现它与记忆的表观遗传调控有何关系。

神经学系副教授Farah D. Lubin博士说:“这些发现对治疗记忆障碍至关重要,特别创伤后应激障碍(PTSD),被认为是无法消除恐惧记忆。在重新巩固过程中,改变不良记忆患者应该尽可能地较少建立与创伤语境关联的记忆。”

记忆巩固是在大脑第一次形成记忆后再次强化稳定它们的过程,发生在记忆重新合并之时,因此可以修改或增强内存。

在Lubin的领导下,研究人员发现,从恐惧记忆中恢复过来的大鼠,EZH2酶水平短暂提高,这种酶是一种已知的负责向组蛋白上添加甲基的酶。组蛋白帮助染色体排列和包装DNA,在表观遗传调控中起一定作用。随着EZH2的增加,研究人员发现组蛋白H3甲基化增加,特别是组蛋白H3的赖氨酸27增加了3个甲基,这种被EZH2甲基化的组蛋白被称为H3K27me3,进一步研究发现,它与PTEN酶水平降低存在相关性。

检查Pten基因,发现与它结合的H3K27me3和DNA甲基化水平升高,换句话说,组蛋白表观遗传变化和DNA表观遗传变化都表明,Pten基因转录被沉默了。

接下来,研究人员采用siRNA(小RNA干扰)通过敲除实验表明H3K27me3和PTEN水平似乎直接控制AKT-mTOR途径

敲除H3K27me3甲基转移酶Ezh2可以防止记忆再巩固过程中PTEN的减少和AKT-mTOR的激活。但是,当Ezh2和Pten被同时敲除后,AKT-mTOR通路也会被激活。

“在本研究中,我们发现H3K27me3调节记忆再巩固过程的机制是通过调控Pten对mTOR磷酸化的压制,”Lubin说。“因此,这是一条对记忆再巩固的翻译控制的一个关键突破口。”

原文检索:EZH2 Methyltransferase Activity Controls Pten Expression and mTOR Signaling during Fear Memory Reconsolidation

CRISPR/Cas9基因敲除细胞系(片段敲除)详细资料

(生物通:伍松)

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