Nature：进化如何驯服了一种致命的病毒，为什么我们仍然应该担心

摘要：

• 在过去的一个世纪里，一种曾经致命的蚊子传播病毒已经进化到不再使人类患病。
   

• 新的研究表明，病毒针对人类细胞的能力的变化与疾病和死亡的下降是平行的。
   

• 这些发现为病毒学提供了重要的经验教训，可能有助于指导更好地防范未来其他病毒性疾病的爆发。

西方马脑炎作为一种致命疾病的起起落落的故事为我们提供了重要的经验，告诉我们病原体是如何获得或失去从动物传染给人类的能力的。

哈佛医学院(Harvard Medical School)最新发表的一项研究捕捉到了这个故事，该研究确定了西方马脑炎病毒用于感染人类的机制，并将这种能力随时间的变化与病原体引起的疾病和死亡的减少相匹配。

研究人员说，这项研究结果发表在7月24日的《自然》杂志上，为公共卫生专家准备应对未来的疫情提供了重要的经验教训。

研究人员说，这项工作出现了许多意想不到的转折。这些发现挑战了科学家们在试图理解病毒如何与人类细胞相互作用以及导致病毒爆发的原因时所依赖的一些基本假设，比如任何给定的病毒都会靶向一个宿主受体进入并感染细胞。

“这是一个真正的科学侦探故事，”该研究的资深作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所微生物学副教授Jonathan Abraham说。“这种病毒不断给我们带来惊喜，并教会了我们一些关于如何研究病毒的重要经验。”

研究人员确定了宿主细胞上表达的特定蛋白质，不同的病毒株在上个世纪用来感染各种动物，包括马、人类和鸟类。他们的发现将病毒使人类和马患病能力的差异与病毒基因组的变化联系起来，病毒基因组的变化使病毒无法靶向在人类和马身上发现的蛋白质，同时使病毒感染作为病毒宿主的鸟类和爬行动物的能力保持不变。

病毒感染宿主细胞的能力具有令人惊讶的多样性和可变性，这突出了广泛研究病毒在时间、空间和宿主物种上的重要性，以跟踪潜在的爆发并监测新出现和再出现的病毒。

病毒发生变化

故事中的主角是西部马脑炎病毒(WEEV)，它是一种被称为阿尔法病毒的病毒家族的成员。

了解病毒如何与宿主相互作用的一个关键是确定病毒进入细胞并引起感染的精确路径。

WEEV和甲病毒家族中的其他病毒通常将刺突蛋白附着在宿主细胞表面的兼容蛋白(受体)上。病毒一旦附着在宿主受体上，就进入细胞。一旦进入细胞，病毒就会劫持细胞的“装备”，使自己能够复制、传播和生存。

研究人员用从不同时间和地点收集的各种病毒株制作了无害的复制品，并在实验室培养皿中测试了它们感染宿主细胞的能力。他们还在老鼠身上测试了一些菌株。

已知几种致命的WEEV菌株会在马和人类中引起严重的脑部炎症。几年来，成千上万的马被杀，数百人生病。在20世纪早期和中期的几十年里，北美的病例死亡率高达15%。

亚伯拉罕的研究小组发现，这些早期菌株中的一些可以将它们的刺突蛋白粘附在几种不同类型的受体上，从而进入动物细胞。这是一个出乎意料的发现，因为到目前为止，病毒学的主流教条是病毒通常只针对一种宿主细胞受体进行攻击。

研究小组观察到，在频繁爆发的年份中传播的菌株可以使用多种受体，这些受体在人类和马的脑细胞上表达，包括被称为PCDH10和VLDLR的蛋白质。

据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)称，尽管这种病毒仍在鸟类、蚊子和其他动物之间传播，但美国最近一次在人类身上爆发疫情是在1987年。从那以后，美国只发现了5例病例。

相比之下，当研究人员于2005年在加利福尼亚测试从蚊子身上分离出来的菌株时，他们发现病毒刺突蛋白不能识别人类受体，但仍然可以与鸟类中发现的类似蛋白质相互作用。

基于这些发现，研究人员假设病毒已经进化，也许是因为马可以接种疫苗，并且在农业或交通运输行业不再普遍到足以作为病毒的有效放大器。另外，研究人员指出，病毒可能是通过简单的抗原漂移进化而来的，这是一个随机突变导致病毒基因组发生一系列微小变化的过程，随着时间的推移，这些变化可能最终改变病毒与宿主相互作用的方式。研究人员说，不管是什么原因，病毒刺突蛋白形状的细微变化改变了病毒可能与之连接的细胞受体。

研究小组说，这种可靶向宿主受体的变化可能是该病毒在北美作为人类病原体“淹没”的主要原因。科学家们说，这种对病毒受体动态复杂性的新认识是理解这种病毒或其他类似病毒有朝一日如何重新出现的重要工具。

“我们需要了解病毒在潜入水中时会发生什么，以便在它们再次出现时更好地做好准备，”第一作者Wanyu Li说，她是哈佛医学院哈佛医学科学部病毒学项目的博士生。

例如，了解危险的病原体是否在孤立的昆虫种群中持续存在，或者病毒是否已经获得了感染其他动物的能力，可以为被认为已经消失的疾病可能再次出现提供重要的早期预警信号。

病毒的复杂行为

通过他们的实验，研究人员发现某些旧WEEV菌株的表现与预期不同。

研究小组在一些实验中使用东部马脑炎病毒(wev的一种更致命的表亲)作为对照。在一项测试中，研究小组发现，一种旧的WEEV病毒株可以使用与东部病毒相同的受体，这是新的WEEV病毒株无法做到的。他们还发现不同的WEEV菌株使用不同的受体。一些菌株可以附着在禽类的受体蛋白上，但不能附着在人类或马细胞中表达的受体蛋白上。

研究人员说，这些发现提醒我们，病毒是动态系统的一部分，病毒本身也是动态的，在时间和地理上存在微妙但显著的差异——迅速变形的SARS-CoV-2病毒有力地强调了这一概念，该病毒助长了COVID-19的大流行。

“这是一个警钟，”Abraham说。“这告诉我们，我们不能只研究一种病毒，就认为我们知道整个故事。病毒看起来很简单，但它们非常复杂，而且它们在不断变化。”

将经验教训应用于大流行防范

在标准病毒学中，研究人员通常只检查有限数量的病毒株。这些新发现表明，这还不足以真正了解这种病毒。

Abraham说:“通过探索这些复杂系统的多样性，我们可以学到更多的生物学知识。”他还指出，有必要尽可能多地探索病毒的多样性，以便为可能的爆发做好准备。

Abraham说，许多病毒在我们周围的昆虫和动物中传播。有些疾病，比如在新英格兰流行的蜱传感染波瓦桑病，偶尔会突然爆发，导致致命或使人衰弱的疾病。

Abraham说爆发的原因可能有很多。是否有不同的波瓦桑菌株具有不同程度的风险?是环境变化还是病原体本身的进化变化导致了新的疫情爆发?研究所有这些方面和病毒多样性的广度将有助于研究人员预测和预防疫情的爆发。

在另一个转折中，当Abraham和他的团队进行实验时，南美出现了新的WEEV爆发，近年来该疾病也急剧下降。南美和北美的病毒种群在基因上似乎是不同的，南美的病毒株存活的时间不够长，无法让候鸟定期将其从一个大陆传播到另一个大陆。不过，亚伯拉罕指出，南美洲新爆发的疫情强调了警惕和提高对这些易挥发、易变形病毒的科学认识的重要性。

“WEEV的回归让所有人都大吃一惊，”Li说。“现在有了已知的细胞宿主受体，我们就有了工具来了解WEEV重新出现的分子方面。”

Abraham和合作者现在正在调查与最近在南美洲爆发的疫情有关的菌株。

Abraham说:“病毒基因组的一个微小变化，在允许蚊子繁殖的雨季，或者在人类生活或工作的地方，都可能引发疫情。我们知道的越多，我们就能更好地保护自己。”