Nature Cancer：一种新的候选药物阻断对癌症治疗的耐药性

密歇根大学健康罗格尔癌症中心的一组研究人员设计了一种分子，可以破坏由癌症治疗耐药性的两个关键驱动因素介导的信号传导。MTX-531抑制剂的设计和临床前评估发表在Nature Cancer杂志上。

由Judith Sebolt-Leopold博士领导的研究人员发现了MTX-531，这是一种激酶抑制剂，具有选择性阻断表皮生长因子受体(EGFR)和磷脂酰肌醇3-OH激酶(PI3K)的能力。

“通过双重靶向EGFR和PI3K, MTX-531可以关闭肿瘤用来抵抗治疗的逃逸机制。在某些癌症中，如头颈部鳞状细胞癌，已知这些激酶中的每一种都介导对另一种抑制的抗性，”密歇根医学院放射学和药理学研究教授、Rogel发育治疗项目的联合负责人Sebolt-Leopold说。

研究表明，在小鼠模型中，MTX-531可导致多种头颈癌模型的肿瘤消退，且耐受性良好。此外，MTX-531与靶向RAS通路的药物联合，被证明对起源于结肠或胰腺的kras突变胃肠道肿瘤非常有效。

其他PI3K抑制剂与高血糖有关，严重到必须停止治疗。MTX-531不会导致这种副作用，这表明它可能成为一种毒性较小的治疗选择。

MTX-531的创新设计是通过计算化学方法实现的，由Sebolt-Leopold和Christopher Whitehead博士领导，他是Leopold实验室团队的前成员，现任MEKanistic Therapeutics, Inc.的首席运营官。怀特黑德和塞伯特-利奥波德的团队合作始于20多年前，当时两位科学家在辉瑞的MEK抑制剂项目上合作。

Sebolt-Leopold表示，MTX-531是他们通过发现和推进一流治疗方法来推进癌症研究的持续承诺的证明。“在制药公司的实验室里，人们通常没有机会详细模拟主要候选药物的临床应用，”Sebolt-Leopold说。“在密歇根医学院，我有独特的机会将我对分子靶向药物的研究扩展到更高的翻译水平。”

高级开发活动正在进行中，以支持MTX-531的临床评估。研究人员希望这些研究最终能在患者中开展临床试验。