通过线粒体DNA靶向推进肝癌治疗

肝细胞癌(HCC)是世界上第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因，它带来了重大的治疗挑战。尽管医学研究取得了进步，但晚期HCC患者的5年生存率不到20%。肝癌发展的复杂性涉及遗传和环境因素的复杂相互作用。其中，线粒体DNA (mtDNA)的改变和突变越来越被认为是癌症发病的关键因素。这些变化不仅损害细胞生物能量学，而且影响肿瘤抑制因子和致癌蛋白，加剧恶性肿瘤。因此，靶向线粒体功能障碍和mtDNA突变已成为一种有希望的治疗策略。

在真核细胞中，线粒体是能量产生、代谢和细胞信号传导的关键。它们含有自己的DNA, mtDNA，编码氧化磷酸化和ATP合成所需的蛋白质。人类mtDNA是一个小的、圆形的双链基因组，大小约16.6 kbp，是母系遗传的。MtDNA包括三个区域:编码区、D-loop区和非编码区。编码区包括37个对线粒体蛋白翻译至关重要的基因，而D环区调节mtDNA的复制和转录。

HCC的线粒体功能障碍包括活性氧(ROS)的过量产生和线粒体酶的缺陷。这些功能障碍可导致细胞代谢改变，并有助于癌症的进展。此外，microRNA水平的变化与mtDNA功能障碍和ROS的产生有关，进一步使细胞环境复杂化。

最近的研究主要集中在针对癌症线粒体功能障碍的各种药理学方法上。一种方法涉及靶向电子传递链(ETC)，负责线粒体中ATP的产生。抑制参与线粒体生物发生途径的蛋白质转录是另一种策略。这些治疗干预旨在恢复正常的线粒体功能和防止癌症进展。

一个有前景的研究领域是腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)在调节线粒体功能中的作用。AMPK依赖性蛋白如NFκB、p38和ERK1/2的抑制已显示出减少癌细胞增殖的潜力。例如，抗血小板药物西洛他唑通过AMPK和AKT/ERK信号通路抑制肝癌细胞增殖。类似地，麻醉药异丙酚被发现通过激活AMPK信号抑制HepG2细胞增殖。

了解mtDNA在癌症发病机制中的作用对于开发靶向治疗至关重要。mtDNA突变已被确定为肿瘤形成的触发因素，表明有直接的因果关系。靶向mtDNA为癌症治疗提供了一种新的方法，可以深入了解细胞对mtDNA损伤的反应，预测治疗效果，评估潜在的耐药性。

mtDNA靶向治疗的最新进展显示出了希望，几种候选治疗方法正在进行各种癌症的临床试验。然而，明显缺乏专门评估线粒体靶向治疗HCC疗效的临床研究。未来的研究应侧重于以环境依赖的方式激活或失活AMPK，以开发缓解癌症发展的创新治疗方案。

尽管线粒体功能障碍的复杂性及其机制的多面性，但进一步探索植物来源的抗癌药物和其他天然产物可能会产生有价值的治疗选择。本综述旨在为未来的研究提供信息，并促进针对mtDNA的新药物和新方法的开发。

线粒体DNA靶向治疗是肝细胞癌治疗的一个有前途的前沿。通过了解mtDNA在癌症进展中的复杂作用，并利用这些知识开发靶向治疗，我们可以为HCC患者提供更有效和个性化的治疗选择。持续的研究和临床试验对于充分发挥mtDNA靶向治疗的潜力和改善与这种具有挑战性的疾病作斗争的患者的结果至关重要。

Deciphering the Role of Mitochondrial DNA Targeted Therapy in Hepatic Cell Carcinoma