Nature新发现：异丙酚是治疗癫痫的关键？

根据威尔康奈尔医学院和瑞典林雪平大学的研究人员领导的一项研究，全身麻醉剂异丙酚可能是开发癫痫和其他神经系统疾病新治疗策略的关键。

在他们7月31日发表在《自然》杂志上的研究中，研究人员确定了异丙酚如何抑制HCN1活性的高分辨率结构细节，HCN1是一种在许多类型的神经元上发现的离子通道蛋白。药物开发人员认为抑制HCN1是治疗包括癫痫和慢性疼痛在内的神经系统疾病的一种很有前途的策略。研究人员还惊奇地发现，当HCN1含有两种癫痫相关突变中的任何一种时，异丙酚会以一种恢复其功能的方式与之结合。

“我们也许能够利用异丙酚与HCN1结合的独特方式来治疗这些耐药性癫痫和其他HCN1相关疾病，要么直接重新利用异丙酚，要么设计新的、更具选择性的、具有相同作用机制的药物，”该研究的资深作者之一、威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授Crina Nimigean博士说。

另一位资深合著者是生物医学和临床科学系教授Peter Larsson博士。

这项研究的第一作者是Elizabeth Kim博士和Xiaoan Wu博士。

人体内的HCN离子通道有四种基本形式，HCN1到HCN4，主要存在于心脏和神经系统的细胞中。它们就像开关一样控制细胞膜上的电压，当电压达到一定的阈值时，打开开关允许带正电荷的钾离子和钠离子向内流动，从而使细胞“去极化”。这种功能支撑着大脑和心肌细胞的节律性活动，这就是为什么HCN通道也被称为起搏器通道。

在这项研究中，研究人员使用低温电子显微镜和其他方法来确定，在近原子尺度上，丙泊酚是如何降低HCN1活性的——它对HCN1的选择性超过了其他HCN1。他们发现，这种药物通过结合通道蛋白中心孔结构的两个元素之间的凹槽来抑制HCN1，使孔更难打开。

当他们研究异丙酚对HCN1的作用时，研究人员检查了药物如何影响该通道的不同已知突变，包括使其过度开放并与难以治疗的癫痫综合征(如早期婴儿癫痫性脑病(eee))相关的突变。研究人员惊讶地发现，对于导致eieee的两种不同的HCN1突变，异丙酚可以将突变通道恢复到正常或接近正常的功能。

从他们的实验中，研究人员推导出一个模型，其中突变解耦了HCN1的电压传感和孔机制，而异丙酚有效地将它们重新耦合，允许膜电压再次控制离子流动。

研究结果表明，至少有两种可能将其转化为治疗方法。一种方法是简单地使用丙泊酚(一种现有的已获批准的药物)来治疗这些hcn1突变癫痫和其他可能与hcn1相关的疾病。异丙酚是一种强效麻醉剂，需要麻醉师仔细监测，但它可能在低于全身麻醉剂量的情况下恢复HCN1功能。

研究人员说，另一种可能性是利用异丙酚结合的新结构数据来设计改良的、非麻醉的异丙酚版本，甚至是完全不同的化合物，这些化合物与HCN1结合的效果相似，但更具选择性——换句话说，不与其他通道结合，包括体内的其他hcnn，从而可能导致不必要的副作用。

“为此，我们需要更好地了解异丙酚如何比其他HCN通道更好地抑制HCN1，”Kim博士说。