阿尔茨海默病新突破:鼻腔喷雾剂通过靶向有毒蛋白质阻止了认知能力下降

当讨论阿尔茨海默病的病理特征时，人们通常会想到β-淀粉样蛋白(Aβ)过度积累形成的斑块。另一个重要因素是病理性tau蛋白在神经组织内的积累。这些蛋白形成神经原纤维缠结，并具有神秘的“播种”机制，病理tau蛋白从一个病变区域扩散到另一个病变区域，对健康的神经功能造成严重损害。

最近的研究发现，与神经原纤维缠结相比，tau蛋白低聚物具有更强的神经毒性。阻断这些蛋白质不仅可以恢复小鼠的认知功能，还可以防止tau蛋白“种子”的进一步传播。实现这一目标的一个有希望的策略是针对tau蛋白低聚物的抗体治疗。

然而，在研究阶段，tau靶向治疗存在一些关键问题。一个主要的挑战是确保抗体能够成功地穿过血脑屏障进入大脑。此外，抗体不仅需要对细胞外tau蛋白聚集体有效，而且需要对细胞内有效。

最近，来自德克萨斯大学的一个研究小组取得了突破。他们设计了一种抗体，可以有效地识别有毒的tau蛋白寡聚物，并进入细胞发挥作用。这种抗体可以通过鼻腔喷雾剂施用，使其通过鼻-脑途径进入大脑，并克服血脑屏障。经治疗的病理小鼠表现出显著的认知改善，大脑中tau蛋白低聚物和神经原纤维缠结的水平降低。相关研究发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

这种名为TTCM2的新抗体已在测试中被证实对神经毒性tau蛋白低聚物具有高亲和力。它不影响健康tau蛋白单体的正常功能，也不与Aβ或α-突触核蛋白发生反应。与年轻小鼠相比，TTCM2在老年小鼠的大脑中更活跃，而在tau蛋白敲除小鼠的大脑中没有活性。

除了特异性靶向病理性tau蛋白外，TTCM2还显示出对tau蛋白“种子”的强抑制能力。在特殊的tau蛋白突变细胞系中，TTCM2有效地减少了病理性tau蛋白的扩散和细胞内tau蛋白聚集体的形成。

有了这种对抗tau蛋白的特殊能力，下一个挑战是有效地将其输送到大脑。传统的静脉注射会导致抗体被血浆中的酶代谢或清除，难以穿透血脑屏障。在这项新研究中，研究人员使用鼻腔喷雾剂来输送抗体。为了增强抗体的穿透性，他们添加了一个脂质微滴外壳，增加了它对细胞膜的亲和力，帮助它穿过鼻黏膜和神经细胞。

研究人员发现，在用TTCM2鼻腔喷雾剂治疗大约三小时后，这种抗体广泛存在于大脑的各个区域，包括海马体、皮层和小脑。在神经元内部也可以检测到，这表明抗体已经进入细胞。该抗体的位置经常与tau蛋白聚集体重叠，提示针对病理性tau蛋白的靶向作用。

新疗法在tau蛋白病理模型小鼠上进行了实验。当老鼠在老年时首次表现出认知障碍时，一些老鼠被给予单剂量的鼻腔喷雾剂治疗。与未治疗的小鼠相比，两周后，治疗小鼠在行为和迷宫测试中表现出显著改善，表明治疗显著改善了短期记忆障碍。

此外，治疗小鼠的大脑样本显示tau蛋白低聚物水平降低，磷酸化和错误折叠的tau蛋白减少，支持认知和记忆功能的改善。值得注意的是，研究人员还在已故阿尔茨海默病患者的大脑样本上测试了TTCM2，抗体准确地识别了病理性tau蛋白，这表明TTCM2对人类可能有效。研究小组计划进一步推进人体临床试验，以验证新疗法的有效性。

Sagar Gaikwad et al., Nasal tau immunotherapy clears intracellular tau pathology and improves cognitive functions in aged tauopathy mice, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5958

A nose for tau. Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adq6489