Nature新定义了我们对脑肿瘤细胞如何生长的理解

发表在《自然》杂志上的一项研究揭示了调节室管膜瘤脑肿瘤生长的肿瘤-神经元相互作用的功能相关性。这项由贝勒医学院和圣裘德儿童研究医院的研究人员进行的研究强调了神经元信号、dna相关蛋白质的修饰和发育程序是如何相互交织在一起的，从而导致脑癌的恶性发展。

“室管膜瘤是第三种最常见的儿科脑肿瘤，”共同通讯作者，神经外科教授Benjamin Deneen博士和神经科学中心主任Russell J. and Marian K. Blattner博士说，他也是贝勒大学Dan L Duncan综合癌症中心的成员。“这些肿瘤具有侵袭性，对化疗有抗药性，缺乏肿瘤特异性治疗，导致生存率低。”

“在过去的30年里，我们没有对患者的生存产生影响。一个主要因素是人们对这种疾病了解不足。我们与Deneen实验室合作的动机是解剖这些肿瘤的生物学，作为开发新疗法的基础，”共同通讯作者Stephen Mack博士说。

先前的研究表明，在其他类型的脑肿瘤中，肿瘤周围的大脑活动会影响肿瘤的生长。“在目前的研究中，我们调查了大脑活动是否在室管膜瘤的生长中发挥作用，特别是在一种名为ZFTA-RELA的蛋白质驱动的非常具有攻击性的类型中，我们与Mack实验室合作，开发了一种动物模型来研究这种罕见的儿童脑肿瘤，并在人类肿瘤样本中验证了这些发现。”第一作者Hsiao-Chi Chen说。

研究人员在室管膜瘤的环境中发现了异常神经元活动的证据，并研究了它是否影响室管膜瘤的生长。他们发现，虽然一些神经回路的过度活跃促进了肿瘤的生长，但其他神经回路的过度活跃却令人惊讶地减少了肿瘤的生长，这在以前没有被描述过。他们的研究揭示了调节肿瘤生长的一系列新事件，这可能具有治疗应用。

“首先，我们发现位于大脑中缝背核(dRN)区域的正常神经元向室管膜瘤生长的皮层投射。这些神经元分泌血清素，这是一种在神经细胞之间传递信息的大脑化学物质，它惊人地减缓了肿瘤的生长，”Chen说。

有趣的是，室管膜瘤细胞携带一种5 -羟色胺转运蛋白，一种在细胞内输入5 -羟色胺的分子。“我们惊讶地发现血清素进入室管膜瘤细胞并与组蛋白H3结合，这是一种与DNA紧密相关的蛋白质，组蛋白5 -羟色胺化，组蛋白中添加5 -羟色胺，调节肿瘤生长。在动物模型中，促进它促进肿瘤生长，同时阻止它减缓室管膜瘤的生长。”

“在室管膜瘤中发现组蛋白5 -羟色胺化引起了我们的兴趣，因为我们实验室之前的一项研究表明，在组蛋白中添加5 -羟色胺会影响细胞激活的基因，”Deneen说。

研究小组发现室管膜瘤中的组蛋白5 -羟色胺化增加了转录因子的表达，而转录因子是调节其他基因表达的基因。”“我们关注的是转录因子ETV5，它的过表达加速了肿瘤的生长。但它是怎么做到的呢?”

接下来的实验表明，ETV5的表达引发了染色质三维结构的变化，染色质是DNA和蛋白质组成染色体的组合。3D的变化阻止了编码神经递质的基因的激活，神经递质是调节神经活动的分子。研究小组专注于一种叫做神经肽Y (NPY)的神经递质，发现生长中的肿瘤几乎没有NPY。在肿瘤中恢复NPY水平可以通过重塑周围突触或神经元间通讯来减缓肿瘤进展和肿瘤相关的神经过度活跃。

“我们知道脑肿瘤释放的因子会将突触重塑为过度活跃。在这里，我们发现相反的情况也可能发生，室管膜瘤肿瘤可以释放抑制兴奋性突触重塑的因子，抑制这种机制对肿瘤进展至关重要，”Deneen说。

“我很兴奋，这项工作重新定义了我们对脑肿瘤细胞如何生长的理解，以及它们如何利用周围环境中的因素引发肿瘤。我同样感到兴奋的是，这项工作揭示了许多新的研究途径，可能在未来导致新的治疗方法，这是这种毁灭性疾病迫切需要的。”