用新药控制血脂水平，减少副作用

日本名古屋大学的科学家们在治疗脂质紊乱方面取得了重大突破。他们开发了一种新的化合物ZTA-261，它可以选择性地结合甲状腺激素受体β (THRβ)。THRβ在调节脂质代谢中起重要作用，影响血液中的脂质水平。服用该药的小鼠肝脏和血液中的脂质水平下降，与现有化合物相比，对肝脏、心脏和骨骼的副作用更少。发表在《通讯医学》杂志上的这些研究结果表明，ZTA-261是治疗血脂异常等脂质疾病的有效药物。

大约十分之一的人被归类为肥胖或超重，通常是由于脂质代谢异常。血脂异常，即血脂异常，会增加胸痛、心脏病发作和中风的风险。

人们对开发利用甲状腺激素特性治疗血脂异常的方法越来越感兴趣。甲状腺激素通过结合两种类型的受体:α (THRα)和β (THRβ)来增加整体代谢。大脑、心脏和肌肉含有α-亚型，而肝脏和脑垂体主要表达β-亚型。

由于甲状腺激素的副作用，依赖THR激活的治疗面临挑战。虽然THRα调节心血管功能，但甲状腺激素水平过高会导致附近器官的不良反应，如心脏增大、肌肉和骨骼萎缩。另一方面，thrb β的激活影响脂质代谢而没有这些严重的副作用。

因此，THRβ已成为治疗代谢紊乱(如血脂异常)的理想靶点。然而，常见的治疗方法，如天然甲状腺激素T3，在α和β受体之间几乎没有选择性，这使得很难避免与THRα结合引起的严重副作用。

为了解决这个问题，一个研究小组，包括来自名古屋大学WPI-ITbM的Masakazu Nambo, Taeko Ohkawa, Ayato Sato, Cathleen Crudden和Takashi Yoshimura，开发了ZTA-261，一种具有类似结构的甲状腺激素衍生物药物。为了测试其功效，他们在小鼠模型中将其与另一种甲状腺激素衍生物GC-1和天然甲状腺激素T3进行了比较。

他们发现ZTA-261对THRβ的选择性几乎是THRα的100倍。相比之下，GC-1的亲和力只有20倍的差异，表明ZTA-261具有优越的选择性。t3处理小鼠的心脏重量和骨损伤指标显著增加证实了这一点，而ZTA-261处理小鼠则没有。

“我们的研究结果表明，ZTA-261的毒性比T3小得多，甚至比GC-1的毒性更小，GC-1是一种已知的thr β选择性化合物，”Ohkawa说。“我发现令人惊讶的是，ZTA-261和gc -1之间THR β选择性的差异- 100倍选择性对20倍选择性-确实对心脏和骨骼毒性有如此大的影响。”

由于许多药物在临床前试验中因其对肝脏的毒性而被停止，研究人员通过测量血液中丙氨酸转氨酶(ALT)的水平来检查潜在的肝毒性。他们的研究结果证实了这种药物的安全性，发现用ZTA-261治疗的小鼠和用生理盐水治疗的小鼠之间的ALT水平没有显著差异。尽管这些结果很有希望，但在考虑将ZTA-261用于临床之前，还需要进行包括人体试验在内的更多研究。然而，这一突破代表着在开发更安全的脂质紊乱治疗方法方面向前迈出了重要的一步。

“ZTA-261在迄今为止开发的甲状腺激素衍生物中对THRβ具有极高的亲和力和选择性，”Nambo解释说。“在合成各种衍生物的过程中，我们发现精确的分子设计对选择性和亲和力都至关重要。我们相信这项研究将为药物发现提供新的重要见解。”