Nature：核糖体在蛋白质折叠中的作用比想象的大

伦敦大学学院的科学家们在《Nature》杂志上发表的论文中描述了核糖体在细胞中折叠新蛋白质过程中所起的新作用。

核糖体是细胞中专门用于蛋白质合成的分子机器，它通过一次拼凑一个氨基酸构建块来制造生命中所有的蛋白质。在合成过程中，这些新生的蛋白质在与母体核糖体结合的同时试图折叠，这被称为共翻译蛋白质折叠。

了解蛋白质折叠是如何发生的仍然是科学家面临的一个关键挑战，而这种共翻译折叠提供了一种方法，使细胞确保安全有效地生产和组装处于功能天然状态的新蛋白质。折叠失败或异常折叠与大量毁灭性疾病有关。

由于对蛋白质折叠的大多数理解来自于分离多肽在散装溶液中的实验室实验(不是专门在核糖体上)，事实证明很难调和核糖体(这是一个更典型的现实实验环境)的发现，这些发现显示了折叠与从分离的再折叠研究中看到的相当大的差异。

在这篇新论文中，科学家们揭示了核糖体在折叠过程中比以前认为的更重要，因为它们通过影响新肽链的能量和稳定性来指导折叠途径。

通过实验捕捉和成像核糖体上新生链蛋白质合成的快照，研究人员发现了共翻译蛋白质折叠热力学与散装溶液中不同的结构基础，表明核糖体影响未折叠蛋白质的整体特性。

他们发现，在核糖体上，未折叠的蛋白质采用扩展的结构，而在核糖体上，它们变得更加紧凑和球形。这种所谓的未折叠状态的“熵不稳定”是核糖体如何通过帮助形成共翻译折叠中间体来改变蛋白质折叠途径的主要驱动因素。它们是新生蛋白质的离散部分折叠形式，分离时不存在或高度不稳定，但在核糖体上长期存在。

这些热力学效应也有助于核糖体保护新生蛋白质免受突变诱导的展开。这意味着共翻译折叠是促进蛋白质有效进化的关键机制，通过促进生物合成过程中的蛋白质组装，但也可能促进与疾病相关的潜在有害错误折叠事件，这表明核糖体在促进蛋白质折叠方面对生命至关重要，但也可能参与疾病。

伦敦大学学院结构与分子生物学教授John Christodoulou说：“我们已经发现核糖体在蛋白质折叠和错误折叠过程中比以前认为的更重要，这表明未来对这一生命重要组成部分的研究应该纳入核糖体的作用。大多数蛋白质只能在核糖体上的生物合成过程中折叠成活性形式，因此了解这一过程，特别是形成的共翻译中间体的新结构对于了解疾病非常重要。由于一些蛋白质与癌症等疾病有关，我们希望继续我们的研究，看看这些关于核糖体蛋白质折叠的新见解是否可以为新的治疗途径提供信息。”