PNAS：一种小分子恢复了阿尔茨海默病模型小鼠的认知和记忆

在一项新的研究中，一种由加州大学洛杉矶分校健康研究人员鉴定和合成的分子被证明可以通过有效地启动大脑的记忆回路来恢复患有阿尔茨海默病症状的老鼠的认知功能。

研究作者说，如果证明对人类有类似的效果，那么这种候选化合物在阿尔茨海默病的治疗中将是新颖的，因为它具有恢复记忆和认知能力的能力。

该研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校健康中心的神经学和生理学教授伊斯特万·莫迪博士说:“在市场上或实验中，确实没有任何类似的东西能起到这种作用。”

这种名为DDL-920的分子与fda最近批准的治疗阿尔茨海默病的药物(如lecanemab和aducanumab)的作用不同，后者可以清除积聚在阿尔茨海默病患者大脑中的有害斑块。虽然清除这种斑块已被证明可以减缓认知能力下降的速度，但它并不能恢复记忆和认知障碍。

“它们留下的大脑可能是没有斑块的，但电路和神经元机制中的所有病理改变都没有得到纠正，”莫迪说。

在这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员在神经学教授、玛丽·s·伊斯顿阿尔茨海默病研究与护理中心药物发现实验室(DDL)主任伊斯特万·莫迪博士和瓦盖塞·约翰博士的带领下，试图找到一种可以在大脑记忆回路中重新打开开关的化合物。

类似于交通信号，大脑以不同的节奏发出电信号来启动和停止各种功能。伽马振荡是一些最高频率的节奏，并已被证明可以协调潜在的认知过程和工作记忆(用于记住电话号码的记忆类型)的大脑回路。Mody说，患有早期阿尔茨海默病症状(如轻度认知障碍)的患者已经被证明伽马振荡减少。

其他的研究试图使用神经调节技术刺激伽马振荡来恢复记忆。Mody说，频率为40赫兹的听觉、视觉或经颅磁刺激(与猫呼噜声的频率相似)可以溶解大脑中的斑块，但同样没有显示出显著的认知增强。

在这项最新的研究中，莫迪和他的团队试图从不同的角度解决这个问题。如果他们不能使用外部工具启动这些记忆电路，也许有一种方法可以使用分子从内部触发这些电节律。

具体来说，他们需要一种化合物来瞄准某些快速放电的神经元，即所谓的副白蛋白中间神经元，这种神经元在产生伽马振荡和记忆和认知功能方面至关重要。然而，这些神经元中的某些化学受体对被称为GABA的化学信使作出反应，就像刹车踏板一样，减少这些神经元携带的伽马振荡。

Mody, John和他们的团队发现化合物DDL-920可以对抗这些受体，使神经元维持更强大的伽马振荡。

为了测试这是否真的会改善记忆力和认知能力，研究人员使用了经过基因改造的老鼠，让它们出现阿尔茨海默病的症状。

这些阿尔茨海默病模型小鼠和野生型小鼠都在巴恩斯迷宫中进行了基线认知测试——巴恩斯迷宫是一个圆形平台，周围有视觉线索，有一个逃生孔。这个迷宫是用来测量啮齿动物学习和记忆逃生孔位置的能力。

在最初的测试之后，研究人员给老年痴呆症模型小鼠口服DDL-920，每天两次，持续两周。经过治疗后，阿尔茨海默病模型小鼠能够以与野生型小鼠相似的速度回忆起迷宫中的逃生孔。此外，在两周的时间里，接受治疗的小鼠没有表现出任何异常行为、多动或其他明显的副作用。

虽然这种治疗在老鼠身上是有效的，但还需要做更多的工作来确定这种治疗对人类是否安全有效。如果最终证明它是有效的，这种药物可能会对其他疾病和健康状况的治疗产生影响，这些疾病和健康状况会减少伽马振荡，如抑郁症、精神分裂症和自闭症谱系障碍。

“我们对此非常感兴趣，因为它的新颖性和作用机制是过去没有解决过的。”